自動瓣環運動定量技術評價蒽環類藥物對乳腺癌患者右室收縮功能的影響

張利芳 郭 泰 張麗亞 劉改珍 蘆 芳

蒽環類藥物是目前臨床治療乳腺癌的主要化療藥物，然而其引起的心臟毒性是導致癌癥患者死亡的主要原因［1］。目前臨床在化療過程中會常規評估蒽環類藥物對患者左室功能的影響，而其對右室功能影響的研究較少。自動瓣環運動定量（automatic tracking of motion annular displacement，aTMAD）技術是基于斑點追蹤技術發展的新技術，可快速評估右室整體功能，且不受右室形態結構及測量角度的影響。本研究應用aTMAD 技術評價蒽環類藥物對乳腺癌患者化療前后右室收縮功能的影響，旨在探討其臨床應用價值。

資料與方法

一、研究對象

選取 2018 年 10 月至 2019 年 12 月于我院乳腺外科行手術或穿刺活檢首次診斷為乳腺癌的女性患者50 例，年齡28～69 歲，平均（52.78±10.08）歲。其中浸潤性導管癌35 例，小葉原位癌13 例，黏液癌2 例。均行至少4個周期表柔比星+環磷酰胺方案治療，21 d為一周期。排除標準：①左室射血分數（LVEF）＜50%；②先天性心臟病、高血壓病、糖尿病、缺血性心肌病、肺栓塞、阻塞性肺疾病等影響右室功能的疾??；③圖像質量不清晰。本研究經我院醫學倫理委員會批準，受檢者均知情同意。

二、儀器與方法

1.超聲檢查：使用Philips EPIQ 7C 彩色多普勒超聲診斷儀，S5-1 探頭，頻率 1～5 MHz；配備 QLAB 分析軟件。分別于化療前和化療第2、4 周期后3 d 天內行超聲心動圖檢查。受檢者取左側臥位，連接心電圖，囑平靜呼吸，調節增益至最佳圖像。先行二維超聲心動圖檢查，雙平面Simpson 法測量LVEF、右室面積變化率（RVFAC），M 型超聲測量三尖瓣環收縮期位移（TAPSE）。存儲連續4 個心動周期以右室為主的心尖四腔心切面動態圖像，清晰顯示心內膜及三尖瓣環。

2.圖像分析：①將取樣點分別放置于三尖瓣環右室游離壁側、室間隔側及心尖部，系統自動勾勒出感興趣區，手動調整感興趣區使其寬度與室壁厚度一致，獲取右室各節段應變曲線及右室整體縱向應變（RVGLS）。②aTMAD 技術測量三尖瓣環位移（TAD）。將取樣點分別放置于三尖瓣環右室游離壁側、室間隔側及右室心尖處，軟件自動生成各取樣點位移-時間曲線圖，獲得三尖瓣環右室游離壁收縮期峰值位移（T1）、三尖瓣環間隔收縮期峰值位移（T2）、三尖瓣環連線中點峰值位移（Tm）及Tm 與右室舒張期末期最大縱徑比值（Tm%）。以上測值均測量3次以上取平均值。

3.重復性檢驗：分別隨機選取15 個化療前、化療第2 周期后及化療第4 周期后圖像，2 周后由同一觀察者及另一觀察者分別對上述圖像重新分析，計算觀察者內及觀察者間的組內相關系數（ICC）。

4.化療方案：注射用鹽酸表柔比星（浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字：H19990280），每次100 mg/m2，間隔21 d 重復使用；注射用環磷酰胺（山西普德藥業有限公司，國藥準字：H14023686），每次1000 mg/m2，間隔21 d 重復使用。蒽環類藥物的累積劑量按單位體表面積的累積量（100 mg/m2）進行周期遞增計算。

三、統計學處理

結 果

一、化療前后一般資料和二維超聲心動圖參數比較

乳腺癌患者化療前后各周期的心率、收縮壓、舒張壓及體表面積比較，差異均無統計學意義，見表1。與化療前比較，化療第4 周期LVEF、RVFAC 及TAPSE均降低，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表1 化療前后各周期一般資料比較（）

表1 化療前后各周期一般資料比較（）

1 mm Hg=0.133 kPa

化療前化療第2周期化療第4周期體表面積（m2）1.69±0.13 1.68±0.12 1.67±0.16時間 心率（次/min）79.01±8.78 78.66±8.39 79.18±7.89收縮壓（mm Hg）119.96±10.65 119.51±10.34 120.03±10.70舒張壓（mm Hg）72.88±7.39 72.68±7.19 73.06±6.80

表2 化療前后各周期二維超聲心動圖參數比較（）

表2 化療前后各周期二維超聲心動圖參數比較（）

與化療前比較，*P＜0.05。LVEF：左室射血分數；RVFAC：右室面積變化率；TAPSE：三尖瓣環收縮期位移

TAPSE（mm）20.43±2.34 19.69±1.57 17.53±1.44*33.968＜0.001時間化療前化療第2周期化療第4周期F值P值LVEF（%）67.85±4.16 67.04±3.47 63.35±4.49*17.431＜0.001 RVFAC（%）48.51±4.08 47.38±1.97 43.72±2.85*26.400＜0.001

二、化療前后RVGLS和aTMAD參數比較

化療前后各周期RVGLS比較，差異有統計學意義（F=103.929，P＜0.001），化療第2、4周期后RVGLS均低于化療前，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。化療前后各周期T1、T2、Tm 及Tm%比較，差異均有統計學意義（F=109.624、50.449、93.409、173.744，均P＜0.001），化療第2、4周期后T1、T2、Tm 及 Tm%均較化療前明顯減低，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表3和圖1，2。

三、aTMAD 參數與RVFAC、TAPSE 及 RVGLS 的相關性分析

化療前后各周期Tm%與RVGLS 均呈強相關，與RVFAC、TAPSE 均呈弱相關；而T1、T2、Tm 與RVFAC、TAPSE、RVGLS均無明顯相關性。見表4。

四、各超聲參數與蒽環類藥物累積劑量的相關性分析

RVGLS、T1、T2、Tm 及Tm%與藥物累積劑量均呈顯著負相關（r=-0.785、-0.852、-0.730、-0.765、-0.862，均P＜0.05）。RVFAC、TAPSE 與藥物累積劑量均呈弱相關（r=-0.502、-0.530，均P＜0.05）。

五、各超聲參數預測蒽環類藥物心臟毒性的診斷效能

化療第 4 周期后 TAPSE、RVFAC、RVGLS 及 Tm%預測蒽環類藥物心臟毒性的曲線下面積分別為0.819、0.774、0.942、0.930。TAPSE 截斷值為16.71%，敏感性為76.7%，特異性為85.7%；RVFAC 截斷值為40.48%，敏感性為90.7%，特異性為57.1%；RVGLS 截斷值為-18.35%，敏感性為90.7%，特異性為85.7%；Tm%截斷值為15.15%，敏感性為95.3%，特異性為85.7。見圖3。

表3 化療前后各周期RVGLS和aTMAD參數比較（）

表3 化療前后各周期RVGLS和aTMAD參數比較（）

與化療前比較，*P＜0.05；與化療第2周期比較，#P＜0.05。RVGLS：右室整體縱向應變；aTMAD：自動瓣環運動定量；T1：三尖瓣環右室游離壁收縮期峰值位移；T2：三尖瓣環間隔收縮期峰值位移；Tm：三尖瓣環連線中點峰值位移；Tm%：三尖瓣環連線中點峰值位移與右室舒張末期最大縱徑比值

時間RVGLS（%）aTMAD參數Tm%（%）19.85±1.21 17.08±1.11*14.90±1.62*#173.744＜0.001化療前化療第2周期化療第4周期F值P值-24.74±2.26-21.56±2.24*-18.48±2.00*#103.929＜0.001 T1（mm）23.71±2.68 19.64±1.31*16.90±1.87*#109.624＜0.001 T2（mm）13.38±1.23 12.49±1.11*10.02±2.50*#50.449＜0.001 Tm（mm）18.14±1.79 15.67±1.04*14.04±1.60*#93.409＜0.001

圖1 化療前后心尖四腔心切面RVGLS測量圖

圖2 化療前后心尖四腔心切面三尖瓣環位移-時間曲線圖

表4 化療前后各周期Tm%與RVFAC、TAPSE及RVGLS的相關性

圖3 TAPSE、RVFAC、RVGLS 及Tm%預測蒽環類藥物心臟毒性的ROC曲線圖

六、重復性檢驗

RVGLS 和Tm%在觀察者內ICC值分別為0.891、0.937，觀察者間ICC值分別為0.850、0.890。RVGLS在觀察者內和觀察者間的一致性界限分別為-2.89～3.51、-4.78～4.72；Tm%在觀察者內和觀察者間的一致性界限分別為-2.14～1.46、-3.28～3.05。

討 論

化療是乳腺癌綜合治療中的重要組成部分，可明顯提高患者的治愈率，然而化療藥物所致的心血管并發癥嚴重影響患者的生存質量和生存率。目前對于蒽環類藥物致心臟毒性的機制尚不明確，有研究［2-4］表明自由基的形成和氧化應激作用可導致心肌細胞壞死，從而影響心肌收縮功能。既往研究［5-6］表明，蒽環類藥物治療期間對左、右心室的功能均有影響。本研究中常規超聲心動圖檢查發現化療第4周期后LVEF、RVFAC及TAPSE均較化療前降低，差異均有統計學意義（均P＜0.05），也表明化療過程中患者左室和右室功能均已受損。由此可見，化療后早期評估右室功能與左室同樣重要。

本研究應用aTMAD 技術評價蒽環類藥物對乳腺癌患者右室收縮功能的影響，該技術不受右室形態結構及測量角度的影響，操作簡便、迅速。多項研究［7-9］結果表明，aTMAD 參數能夠定量評價患者右室整體收縮功能。本研究結果也顯示，化療第2、4 周期后T1、Tm 及Tm%均較化療前減低（均P＜0.05），表明右室心肌收縮功能在化療早期已降低；T2 由于受左室影響較大，代表左室收縮功能，在化療第2、4 周期后亦減低，說明左室和右室收縮功能受損幾乎同步。通過對各超聲參數與藥物累積劑量進行相關性分析后發現，RVGLS、T1、T2、Tm及Tm%與藥物累積劑量均呈負相關（r=-0.785、-0.852、-0.730、-0.765、-0.862，均P＜0.05），且相關程度高于常規二維超聲參數RVFAC、TAPSE。說明隨著化療藥物累積劑量的不斷增加，患者右室收縮功能逐漸減低，且RVGLS 和aTMAD 參數在藥物累積劑量達200 mg/m2時已發生減低，較常規超聲（藥物累積劑量達400 mg/m2）能更早期、有效地發現化療藥物對心肌功能的影響。與Kaisa 等［10］研究結果一致，表明低至中等劑量的蒽環類藥物即可對右室的縱向收縮功能產生負面影響，aTMAD 技術是早期評估蒽環類藥物心臟毒性的一種新的快速方法。

本研究相關性分析結果顯示，T1、T2、Tm 與RVFAC、TAPSE、RVGLS 均無明顯相關性；而化療前后各周期Tm%與RVFAC、TAPSE、RVGLS均呈正相關（r=0.848、0.748、0.795，均P＜0.05），其中Tm%與RVGLS 相關性最好。分析其原因可能為：Tm%屬于標準化位移指標，排除了不同個體右室長徑差異的影響，可以更準確地評估未出現明顯臨床癥狀患者的右室整體收縮功能。Ahmad 等［11］研究表明 aTMAD 參數中的 Tm%與心臟MRI 測得右室射血分數高度相關，且與傳統M型超聲相比可以更快速、簡便地評價右室功能。本研究ROC曲線分析結果顯示，RVGLS評價蒽環類藥物心臟毒性的截斷值為18.35%，敏感性為90.7%，特異性為85.7%，曲線下面積0.942；Tm%的截斷值為15.15，敏感性為95.3%，特異性為85.7%，曲線下面積0.930。說明RVGLS 和Tm%在預測蒽環類藥物心臟毒性方面均較敏感，診斷價值高。本研究對RVGLS 和Tm%進行重復性檢驗，結果顯示RVGLS和Tm%觀察者內的ICC分別 為 0.891、0.937，觀 察者 間 的ICC分 別 為 0.850、0.890，二者的ICC均大于80%，說明RVGLS 和Tm%在觀察者內及觀察者間測量右室功能的變異率較低，測量結果可信度較高。再者aTMAD 技術在操作過程中對患者圖像質量要求低，Tm%的測量過程較RVGLS簡便，所需時間更短，可明顯提高臨床工作效率。

綜上所述，應用aTMAD 技術可以早期、敏感地評估化療患者右室收縮功能障礙，且簡便易行、重復性好，是評估蒽環類藥物化療后右室收縮功能受損的新指標，值得臨床推廣。但本研究樣本量較小，結果尚需大樣本研究進一步證實；化療藥物對患者遠期心臟功能的影響未進行追蹤隨訪。