多學科綜合診療在Erdheim-Chester病診斷中的實踐：個案報道

王 蓓 楊 磊 鐘定榮

(中日友好醫院病理科, 北京 100029)

組織細胞增生性疾病包含了由單核巨噬細胞系統來源的一組復雜的疾病，其中Erdheim-Chester病(Erdheim-Chester disease, ECD)可以表現為多系統的受累，包括骨、皮膚、肺、垂體等[1]。近些年來發病率逐漸提高，這可能是對于ECD的認識逐漸提高的結果。當ECD首先表現在非骨組織的其他器官中，并具有與該部位更常見的其他疾病相類似的臨床表現時，對于內科醫生、影像醫生和病理醫生來說是一種診斷方面的挑戰。

筆者現在報道1例以腦部和肺部病變為首發癥狀，在發病初期，患者臨床表現、影像學和病理改變都不典型，而導致正確診斷延后的病例。隨著多學科綜合診療 (multiple disciplinary team, MDT)的推進，將所有臨床資料充分整合之后，最終于發病近10個月后明確了ECD的診斷。

1 病例資料

女，42歲，因行走不穩，言語不清，2017年9月外院頭顱磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)示左側枕葉軟化灶；中腦、橋腦、延髓及雙側橋臂、小腦半球多發病灶；MRI增強掃描示中腦、橋腦及雙側小腦半球多發異常強化影(圖1)，同時胸部正側位片示雙肺紋理重，雙肺多發斑片狀密度增高影。外院行腦部腫瘤切除術，術后病理(圖2A)提示未見正常小腦組織，代之以多量Rosenthal纖維形成，散在輕度增生的膠質細胞，血管周圍可見淋巴細胞及少許泡沫樣組織細胞血管浸潤。病變不除外低級別膠質瘤或腫瘤旁取材。

圖1 2017年9月 腦部MRIFig.1 MRI of the brain in September, 2017Softening lesion of the left occipital lobe; multiple lesions occurred in the midbrain, pons, medulla oblongata, bilateral pons and cerebellar hemispheres.MRI： magnetic resonance imaging.

圖2 病理檢查(HE染色)Fig.2 Results of pathology (HE Staining)A: Glial cells were mildly proliferous with lymphocytes and a few foamy histocytes infiltrating around the vessels (brain)(20×); B: Lung injury was mainly featured with destroyed alveoli, thickened alveoli septum and the deposition of fibers with the infiltration and aggregation of a large number of inflammatory cells and histocytes (lung) (20×); C: At high magnification, there were a large amount of clear foamy histocytes in the alveoli septum (lung) (40×); D: The skin mass showed a lot of foamy histocytes with scattered polynuclear Touton cells in the proliferating fibrous tissue (skin) (40×).

患者術后第2天開始出現發熱，體溫波動于37.5 ℃～39.0 ℃，伴有畏寒，發熱無晝夜規律性。術后第5天出現氣短，呼吸困難，伴咳嗽、少量白色黏痰，不易咳出。胸部電子計算機斷層掃描(computed tomography, CT)示：雙肺感染，雙側胸腔積液伴雙下肺膨脹不全，心包少量積液。2017年10月復查胸部CT：雙肺多發斑片狀密度增高影，考慮肺炎；雙肺肺氣腫、肺大泡，以雙肺上葉為著；心包積液雙側胸膜增厚，雙側胸腔少量積液。同時右側頰面部出現一皮下包塊，約1 cm×1 cm，活動性尚佳，質地中等。11月13日行氣管鏡檢查，未發現支氣管黏膜及管腔內明顯異常。支氣管黏膜肺活檢病理切片見上皮樣肉芽腫性炎，未見壞死。 PAS、抗酸染色、銀染均未檢及病原體。11月28日胸部CT(圖3)提示雙上肺肺癌，雙肺癌性淋巴管炎。雙側胸膜轉移。心臟略大，心包少許積液。T3骨質密度異常，腫瘤骨轉移可能性大。11月29日CT引導下經皮肺穿刺，病理結果(圖2B、C)提示肺泡結構消失，肺泡間隔明顯增寬，纖維組織增生，較多具有豐富透明泡沫樣胞質的組織細胞浸潤、聚集，慢性炎細胞浸潤，局灶肺泡上皮增生，特殊染色未見明確病原體。免疫組織化學結果：泡沫細胞KP-1(+)、CD163(+)、TTF-1(-)、CK7(-)、P40(-)、Ki67(MIB-1)(1%+)、CMV(-)、P53(-)、CEA(-)、CD138(-)、IgG(-)、IgG4(-)、CD14(-)、Fascin(+)、CD1a(-) 。 特殊染色結果：PAS(-)、抗酸染色(-)、銀染(-)、D-PAS(-)、Masson三色(纖維組織增生)、黏液卡紅(-)、AB-PAS(-)。12月11日胸部高分辨率CT(high resolution CT, HRCT)：雙肺彌漫性間質受累性疾病，考慮為①癌性淋巴管炎；②Rosai-Dorfman病。

圖3 2017年11月28日 胸部CTFig.3 Chest CT on November 28, 2017The imaging showed bilateral upper lung carcinoma with carcinomatous lymphangitis, bilateral pleural metastasis, increased heart shadow and pericardial effusion.CT: computed tomography.

診療期間先后使用頭孢哌酮舒巴坦鈉、頭孢曲松鈉、亞莫西沙星、去甲萬古霉素 、亞胺培南西司他丁、更昔洛韋、伏立康唑等抗感染、抗病毒治療；間斷使用甲潑尼龍 、潑尼松等治療，療效欠佳，患者病情持續進展。

在患者診療過程中，筆者進行了多次MDT，每次均將現有各學科資料和患者的病情進行討論和分析。臨床抗感染及激素治療反應均不理想，患者體溫不能穩定降至正常，患者一般狀況持續轉差；影像學肺部病變進展快速，具有沿淋巴道分布等特征；病理醫生借閱了外院腦部手術病理切片，反復對比肺部活檢病理切片；經過MDT團隊綜合分析與比較，考慮ECD應該成為需要重點鑒別診斷的疾病。

筆者盡快進行了骨核素掃描；右側頰面部腫物穿刺活檢；腫瘤組織分子檢測(BRAFV600E；NRAS外顯子2、3、4；KRAS外顯子2、3、4；PIK3CA突變基因檢測)分析。全身骨顯像(圖4)提示：雙側骶髂、雙側坐骨、雙側股骨上端、雙側股骨下段局部骨代謝增強，考慮ECD可能。局部骨斷層示：雙側股骨下段骨松質密度增高，不均勻骨代謝增強， 考慮ECD。

圖4 骨掃描Fig.4 Radionuclide bone scanningRadionuclide bone scanning indicated that local bone metabolism is enhanced in bilateral sacroiliac, ischium, upper femur and lower femur. Erdheim-Chester disease (ECD) is considered.

圖5 免疫組織化學染色結果Fig.5 Results of immunohistochemistry (20×)Histocytes showed diffuse positive expression of Kp-1, while negative expression of S-100.

右側頰面部腫物病理(圖2D、5)切片中發現增生纖維組織內見大量泡沫組織細胞、少量淋巴細胞及散在杜頓巨細胞浸潤，病變符合ECD累及皮膚。免疫組織化學結果：CK(AE1/AE3)(-)、S100單克隆(-)、CD1a(-)、Ki67(MIB-1)(1%+)、KP-1(+)、PGM-1(+)、CD34(-)、α-SMA(-)。腫瘤組織中檢測到BRAFV600E基因突變，未見NRAS外顯子2、3、4；KRAS外顯子2、3、4；PI3KCA基因突變。同時對ECD其他常見累及部位，如腹膜后、腎臟、眶后、心血管等部位進行逐一排查均未發現其他病灶。所以患者確診為累及腦、肺及皮膚的ECD。

筆者調整為干擾素-α(interferon-α,IFN-α)及對癥治療，患者病情明顯緩解，體溫正常，肺部癥狀及影像學均明顯改善，一般狀況明顯改善。

2 討論

Erdheim-Chester病是一種罕見的非朗格漢斯組織細胞增生癥。1930年由Jacob Erdheim和William Chester首先描述，目前文獻中[2]報道的病例數大約為600～700例。研究[1，3-4]顯示57%～75%ECD病例可以檢測到BRAF基因V600E突變，在野生型BRAFV600E病例中10.9%出現了PI3KCA突變及3.7%出現了NRAS突變[3]。RAS-RAF-MEK-ERK通路的活化在ECD的發生、發展中具有重要作用，提示ECD可能是不同于黃色肉芽腫的一種帶有明顯炎性特征的髓系克隆性疾病[5-6]。同時該通路系統也可以成為潛在的治療靶點。2016年世界衛生組織血液及淋巴組織疾病分類中將其歸于組織細胞和樹突狀細胞腫瘤下一個臨時的疾病種類[7-8]。

2.1 臨床特點

ECD好發于40～70歲，患者平均年齡為55歲[1,9]，男女比例約為5∶4。常累及骨、軟組織、內臟、中樞神經系統等，導致骨硬化、纖維化及相關器官的衰竭[10-12]。按臨床表現可以分為全身性和局部性，全身性癥狀有發熱、衰弱和體質量減輕，最顯著的局部性表現為下肢骨痛。ECD也可分為無癥狀或輕微癥狀與有癥狀的兩種類型，其中前者主要分為皮膚受累為主及輕微或無癥狀骨累及型；有癥狀ECD患者可進一步劃分為中樞神經系統受累為主[13]、心血管受累為主、眼眶顱面受累為主[14]、神經內分泌表現為主、腹膜后受累為主、肺受累為主和多系統受累等。本病例以神經系統癥狀為首發，逐漸出現了全身性癥狀及體征，皮膚及肺部累及的臨床表現，導致診斷中具有很多迷惑性，極易出現誤診。

2.2 臨床和影像學表現

本病例中主要涉及腦、肺、皮膚、骨的累及[15]，在腦、肺及皮膚部位表現出相應的臨床癥狀，骨骼系統內并沒有臨床癥狀，僅僅在影像學檢查中有所發現，并且其臨床及影像表現均沒有特異性。25%～50% ECD患者可累及中樞神經系統[13]，病變主要位于腦實質、腦膜和垂體中，其中以小腦最常見，椎管內病變主要累及脊髓和脊膜[16]。神經系統受累的最常見表現為尿崩癥和進行性加重的小腦功能障礙。腦部MRI可能被誤診為腦轉移瘤、脫髓鞘病變或腦白質病變。約50%的ECD患者累及肺[11]，大部分并不出現臨床癥狀，只有少數患者可能出現氣促、胸悶、咳嗽、咯血或呼吸困難。主要的CT表現為小葉間隔增厚，毛玻璃樣改變及小葉中心渾濁[17]，常有胸膜增厚及胸腔積液，易被誤診為間質性肺疾病或轉移性腫瘤。1/3的ECD患者出現皮膚的黃斑瘤，主要表現在眼瞼，也可見于臉、頸、腋窩、軀干和腹股溝等處，表現為黃色或紅棕色丘疹并融合為腫塊。ECD患者普遍存在長骨侵犯，但出現骨痛癥狀的病患僅占50%左右[18]。通過X線平片、核素骨掃描、CT檢查都能發現長骨、中軸骨、四肢骨的損害和雙側對稱性的骨質硬化和骨膜炎，干骺端浸潤為最常見的表現。

2.3 病理學改變

病理學診斷是確診ECD的必要依據，許多病例臨床癥狀首發于不同的系統，可能被臨床醫生、影像科醫生誤診為相應系統中更加常見的其他疾病，病理醫生可能成為根據活檢組織提出正確診斷的第一人選，具有更加重要的作用。ECD病變主要表現為片狀或帶狀組織細胞彌漫浸潤，常伴有不同程度的纖維化和淋巴細胞、漿細胞浸潤，肉芽腫形成[19]。組織細胞可以表現為富含脂質的泡沫狀胞質或胞質嗜酸性染色，也可以表現為胞核呈花蕾樣排列的多核杜頓巨細胞。免疫組織化學染色中CD68(+)、CD1a(-)、S-100(-/弱+)[20]，電鏡下缺乏Birbeck顆粒。

本例腦部病理切片中泡沫樣組織細胞量相對較少，而更多表現為增生的星形膠質細胞和Rosenthal纖維形成，這也是造成病理誤診、漏診的原因。ECD累及肺實質時，腫瘤性組織細胞主要沿淋巴管分布，累及小葉間隔和支氣管血管束，具有分布特征。但對于肺部活檢的小標本來說，觀察到這樣的分布特征具有難度，同時其他一些肺部疾病也可以表現為大量的泡沫樣組織細胞聚集，包括脂性肺炎、泛細支氣管炎、感染性疾病(肺孢子菌肺炎、Whipple病[21]、非結核分枝桿菌等)等。只有通過仔細的病理學觀察，應用免疫組織化學、組織化學染色技術，并與臨床表現及影像學特征相結合，剝絲抽繭地排除大部分其他疾病，才能將鑒別診斷鎖定于組織細胞增生性疾病。對于肺部常見組織細胞增生性疾病[22-23]包括朗格罕組織細胞增多癥，Rosai-Dorfman病及幼年性黃色肉芽腫，其鑒別診斷詳見表1。

表1 常見組織細胞增生性疾病的鑒別診斷要點Tab.1 Key points for the differential diagnosis of histiocytic cell neoplasms

續表1

2.4 預后和治療

ECD的預后欠佳，經過IFN-α長期治療后，1年生存率為96%，5年生存率為68%[24]。腦實質的侵犯被認為是患者死亡的獨立預后指標。靶向治療藥物的應用可能可以改善患者的生存預后。

由于ECD病例數有限，缺乏隨機對照的臨床研究，目前的治療方法均來自于個案報道和經驗總結。有效的治療主要從炎性反應和腫瘤源性兩個方面進行干預，包括了①干預細胞因子/化學因子網，首選IFN-α或PEG-IFN-α，或阿那白滯素和英夫利昔單抗等；②拮抗BRAFV600E突變，首選威羅菲尼；③應用糖皮質激素快速緩解癥狀；④放射治療和手術治療也可用于緩解癥狀的姑息治療。最新研究[25]顯示，BRAFV600E突變拮抗劑聯合MAPK-ERK(MEK)抑制劑的靶向治療取得較好的療效。

本例中患者因為經濟原因，未能進行更為有效靶向治療，但短期內從干擾素治療中也明顯受益，避免了因診斷不明導致其他診療支出。

通過這個病例診治過程的回顧，筆者發現ECD作為一種罕見的疾病，各系統受累后的表現形式多種多樣，只有將臨床表現、影像學資料、實驗室檢查結果和病理組織學特點相結合，同時在每個醫生鑒別診斷意識中都應掌握ECD的相關信息，才能盡早地提出疑問，并最終獲得正確的診斷。MDT在本病例的診療過程中具有重要作用，多個部位病理形態學檢查結果相互對照，再綜合患者臨床癥狀的系統觀察、治療效果的評估及各系統影像學病變發展過程，才能最終確立ECD的診斷。所以病理、臨床、影像的充分、及時溝通是本例患者能夠明確診斷的重要原因，也是在診療過程中積累的寶貴經驗。