微波輔助蜜胺甲醛樹脂負載硫酸催化4- 甲基香豆素的合成

畢野，王樂闖，傅紅，雷英杰＊

（1.天津生物工程職業技術學院，天津300462；2.吉林石化公司培訓中心，吉林132000;3.天津理工大學化學化工學院，天津300384）

作為一類重要的天然產物，香豆素具有抗高血壓、抗凝血、抗菌、抗氧化等一系列的生物活性[1，2]，廣泛應用于合成香料、農藥和熒光染料等領域[3，4]。因此，香豆素衍生物的合成一直是人們關注的熱點之一，其中以取代苯酚和β-酮酸酯之間的Pechmann 反應最為常見和簡單。不過，該反應通常需要使用過量的硫酸、磷酸、三氟乙酸或三氯化鋁等催化劑，缺點主要為反應時間長，條件要求高，后處理過程繁瑣以及對環境造成污染[5]。近年來，一些新型催化劑諸如離子液體、固體酸催化和微波輔助技術[6～8]等陸續應用于該類反應的研究。鑒于微波具有加熱速度快、反應收率高等特點，結合高分子負載可異相催化、可反復使用、產品容易分離、環境污染效應輕等優勢，本文以蜜胺甲醛樹脂負載硫酸為催化劑，就微波輻射下β-酮酸酯和各種酚作用生成4-甲基香豆素的反應進行研究，合成路線如圖1 所示。

圖1 合成路線圖MFR-H2SO4

1 實驗部分

1.1 儀器和試劑

XH-300A 微波超聲波組合合成儀（北京翔鵠科技公司）；X-5 型顯微熔點測定儀(上海予正儀器公司)，溫度計未校正；Nicolet 60SXR-FTIR 型紅外光譜儀 (美國Nicolet 公司)，KBr 壓片；INOVA 400MHz 核磁共振儀(美國Varian 公司)，TMS 為內標，DMSO 作溶劑；多聚甲醛、三聚氰胺、間苯二酚、苔黑酚、乙酰乙酸乙酯等均為化學純試劑；TLC 薄層板采用青島海洋化工廠GF254硅膠，展開劑為乙酸乙酯和石油醚。

1.2 MFR 負載硫酸催化劑的制備

參照文獻報道方法[9]，將三聚氰胺和多聚甲醛按照質量比為1∶0.76 的比例進行混合，攪拌并完全溶解，使用NaOH 溶液對混合的三聚氰胺和多聚甲醛進行pH 調節，當混合溶液的pH 值達到8.5 時開始加熱，在溫度85℃的恒溫條件下進行反應，將樹脂溶液進行快速冷卻。在60 mL 丙酮中加入新制備的蜜胺甲醛樹脂6 g 攪拌溶解，同時將6 mL 濃硫酸緩慢滴加到蜜胺甲醛樹脂的丙酮溶液中，充分反應后，靜置抽濾，將得到固體用乙醚洗滌2～3 次，60℃干燥得白色粉末11.5 g，備用。

1.3 4-甲基香豆素的合成（3a-3i）

稱取取代苯酚(1 mmol)和β-酮酸酯(1 mmol)和少量催化劑(1.2 mmol)，在研缽中進行研磨至均勻后放入微波儀中進行微波輻射，功率800W 持續5～10 min，TLC 跟蹤反應進程；反應結束后冷卻加入30 mL 乙醇，充分攪拌，靜置至有樹脂沉淀析出，抽濾；濃縮濾液，硅膠色譜柱分離，V(乙酸乙酯)：V(石油醚)=1∶2 的混合溶劑洗脫，得到含香豆素類化合物（3a-3i）；固體物用熱乙醚洗滌數次，水洗，干燥，得回收樹脂。

1）4-甲基香豆素(3a): 淺黃色晶體，mp.81～83℃；IR (KBr)υ/cm-1∶2933，1721，1665，1256，764；1H-NMR(DMSO-d6)δ∶2.38(s，3H，CH3)，6.32(s，1H，C＝CH)，7.24～7.39(m，2H，Ar-H)，7.53(t，J=8.0 Hz，1H)，8.20(d，J=8.0Hz，1H，Ar-H)。

2）7-羥基-4-甲基香豆素(3b):淺黃色結晶，mp. 181～183℃; IR (KBr)υ/cm-1: 3340， 3050， 2900，1690，1615，1590，1500，1080；1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.24 (s， 3H， CH3)， 5.98 (s， 1H， ArH)，6.57 (s， 1H，ArH)，6.72 (d，J=8.8 Hz，1H，ArH)，7.46 (d，J=8.8 Hz，1H，ArH)，10.50(s，1H，OH)。

3）7-甲氧基-4-甲基香豆素(3c):淺黃色結晶，mp. 160～162℃; IR (KBr)υ/cm-1: 3050， 2890， 1698，1613，1580，1502，985；1H-NMR (DMSO-d6)δ:2.38(s，3H，CH3)，3.83(s，3H，OCH3)，6.21(s，1H，C＝CH)，6.73(s，1H，ArH)，6.88(s，1H，ArH)，7.50(d，1H，J=8.8 Hz)。

4）6-甲氧基-4-甲基香豆素(3d): 淺黃色晶體，mp. 163 ～165℃; IR (KBr)υ/cm-1: 3070， 2940，1668，1610，1580，1080；1H-NMR (DMSO-d6)δ:2.44(s，3 H，CH3)，3.84(s，3H，OCH3)，6.41(s，1H，C＝CH)，7.17(d，J=2.4Hz，1H，ArH)，7.28(d，J=2.4Hz，1H，ArH)，7.30(d，1H，J=8.8 Hz)。

5）7-氨基-4-甲基香豆素(3e): 淺黃色粉末，mp. 223～225℃; IR (KBr)υ/cm-1: 3357， 3250， 1698，1610， 1580， 1080；1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.39 (s， 3 H，CH3)，4.12(s，2H，NH2)， 5.89(s，1H，ArH)，6.39(s，1H， C＝CH)， 6.57 (d， J = 2.4Hz， 1H， ArH)， 7.42 (d，1H，J=8.8Hz)。

6）7，8-二羥基-4-甲基香豆素(3f):白色粉末，mp.240～242℃;IR (KBr)υ/cm-1∶3231，1668，1613，1576， 1080；1H-NMR (DMSO-d6)δ ∶2.35 (s， 3 H，CH3)，6.09(s，1H，ArH)，6.78(1H，d，J=8.4 Hz，ArH)，7.06(d，J=8.4Hz，1H，ArH)，9.35(s，1H，OH)，10.05(s，1H，OH)。

7）5，7-二羥基-4-甲基香豆素(3g): 白色粉末，mp. 280 ～282℃; IR (KBr)υ/cm-1∶3400， 3070，2940，1670，1600，1480，1080；1H-NMR(DMSO-d6)δ∶2.48(s，3 H，CH3)，5.83(s，1H，ArH)，6.78(1H，d，J=8.4 Hz，ArH)，7.06 (d，J=8.4Hz，1H，ArH)，10.28(s，1H，OH)，10.51(s，1H，OH)。

8）7-羥基-4，8-二甲基香豆素(3h): 白色粉末，mp. 262 ～264℃; IR (KBr)υ/cm-1: 3400， 3070，2940，1670，1600，1480，1080；1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.11 (s，3H，CH3)，2.31 (s， 3H， CH3)， 6.11 (s， 1H，ArH)，6.80 (d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，7.41 (d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，10.30(s，1H，OH)。

9）5-羥基-4，7-二甲基香豆素(3i):白色粉末，mp. 250～252℃; IR (KBr)υ/cm-1: 3216， 3028， 2986，1675， 1620， 1062；1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.27 (s，3H，CH3)，2.53 (s，3H，CH3)，6.04 (s，1H，ArH)，6.57(d， J = 1.2 Hz， 1H， ArH)， 6.64 (d， J = 1.2 Hz， 1H，ArH)，10.52(s，1H，OH)。

2 結果與討論

2.1 MFR 負載硫酸催化劑的選擇

高分子材料的特點是質量輕、強度高、比表面積大，作為惰性載體參與反應使得后處理方便，可回收并重復使用，減少有毒試劑或重金屬離子流失到環境中。實驗證明可作為硫酸載體用于縮合反應[9]。至于硫酸的負載量，本課題組的前期工作表明每1g 的蜜胺甲醛樹脂吸附10 mmol 的硫酸效果較好。

對于本實驗的反應機理，我們得到初步結論，樹脂N-H 鍵和質子作用形成的硫酸氫根離子進攻β-酮酸酯的乙酰氧基，脫去一分子乙醇，并與酚形成新的酯鍵；質子酸催化Michael 加成形成苯并吡喃酮的骨架結構，隨即消除反應脫去一分子水，生成香豆素分子。

2.2 MFR 負載硫酸催化Pechmann 反應的合成收率

采用取代酚、β-酮酸酯和MFR 負載硫酸催化劑按照1∶1∶3 的比例混合，設定微波功率為800 W，在60℃下就借助Pechmann 反應制備4-甲基香豆素的合成工藝進行探討，結論如表1所示。

表1 MFR 負載硫酸催化Pechmann 反應的合成收率

從表1 中得到結論，蜜胺甲醛樹脂負載硫酸在800W 微波下10min 內能夠有效催化Pechmann反應，合成收率為82%～97%。與此同時，就常規條件下間苯二酚和間苯三酚分別與乙酰乙酸乙酯的加熱反應進行了對比，明顯看出本實驗條件下微波輔助催化效果顯著且沒有副產物。進一步考察酚羥基的數目和位置，可以看出間苯三酚與β-酮酸酯的反應要優于間苯二酚，估計與羥基的共軛效應激活苯環有利于烷基化反應有關；而連苯三酚和鄰甲基二酚則由于空間位阻的影響，反應時間相對較長。

2.3 微波輻射對Pechmann 反應制備4-甲基香豆素的影響

微波輻射反應過程中，微波輸出功率對目標化合物的合成收率影響較大。本研究以蜜胺甲醛樹脂負載硫酸催化間苯三酚和乙酰乙酸乙酯合成化合物3g 的反應為例，固定其他條件不變，改變微波輸出功率，結果如表2 所示。

可以看出，間苯三酚和乙酰乙酸乙酯的Pechmann 反應隨微波輸出功率增加合成收率有所提高，在800 W 時反應收率達到97%；繼續加大輻射頻率，對于目標化合物的合成收率影響不很明顯，而且反應產物的顏色容易變深，因此本文選擇800 W 為微波輻射功率。

表2 微波輻射功率對Pechmann 反應制備的影響

2.4 MFR 負載硫酸催化劑回收再利用次數的影響

以間苯三酚和乙酰乙酸乙酯合成化合物3g與3.6g 的新樹脂負載硫酸催化劑反應來研究蜜胺甲醛樹脂負載硫酸催化劑的回收再利用效果，在800W 微波下持續輻射時間4 min，進行相同的反應，結果見表3。

表3 MFR 負載硫酸催化劑回收再利用次數的影響

可以看出，蜜胺甲醛樹脂重復使用后合成收率有所下降。但重復使用3 次的合成收率仍然較高，說明該樹脂在Pechmann 反應中有良好的催化性能，對香豆素及其衍生物的制備具有潛在的應用前景。