DiGeorge綜合征伴生長激素缺乏癥1例報告并文獻復習

2021-02-06 11:50:34程昕然李中會何衛蘭龔春竹

中國婦幼健康研究 2021年2期

茍鵬，程昕然，鄢力，李中會，冷潔，何衛蘭，蘇娜，唐芳，龔春竹，許珂

(成都市婦女兒童中心醫院兒童內分泌遺傳代謝科，四川成都 610074)

1病例資料

1.1基本情況

患兒，女，5歲5月齡，系“發現生長遲緩，智力發育落后5年余”，于2019年11月就診于成都市婦女兒童中心醫院兒童內分泌遺傳代謝科。出生后，嬰兒的身長和體重都低于同年齡同性別的兒童，并伴有語言發育遲緩和智力發育遲緩，特殊面容(見圖1)?，F患兒年生長速度約2～4cm/年?；純簽樽阍缕蕦m產(母孕期患妊娠期糖尿病、神經纖維瘤病)，產重1.6kg，否認窒息史，6月齡因“室間隔缺損”行“瓣膜修補術”，3歲時行“腭裂修補術”，平素易患“感冒”。患兒父親身高165cm，母親身高147cm。該患兒的監護人知情同意自愿參與研究。

注：該患兒的監護人知情同意自愿參與研究。

1.2體格檢查

患兒體溫36.2℃，呼吸32次/分，脈搏98次/分，血壓96/62mmHg，身高91cm(P3=102.9cm，身高Z評分為-3.2)，體重10kg(P3=15.0kg，體重Z評分為-3.4)，身高百分位曲線見圖2。其中身高監測方法為晨9至10時，同一身高測量儀，患兒兩腳并攏，腳尖成65°，頭、肩、臀、腿四點一致靠測量儀站立，雙耳下緣與雙眼下緣保持一線，讀取數據并記錄。查體：皮膚無黏液性水腫，對答問題組織語言多用單字或雙字節。下頜小，牙齒排列異常，左眼內斜視，眼間距離正常，耳位正常，鼻梁未塌陷，腭弓低，背部發際正常。無頸璞，無盾狀胸，無肋緣外翻，四肢長骨不彎曲，腹部柔軟，胸前劍突偏左可見陳舊手術瘢痕，雙乳B1(Tanner分期)，乳腺間隙正常，心肺聽診未見異常，肝脾未捫及，腋窩淺表淋巴結及腹股溝淋巴結未見腫大，外陰幼稚，外陰形態無異常，左右肢體對稱。

圖2 患兒身高的百分位曲線

1.3輔助檢查

該患兒的輔助檢查結果見表1。

表1 部分輔助檢查結果

1.4基因檢測

結合患兒身高位于同年齡、同性別3個標準差以下，智力障礙、特殊面容、先天性心臟病、腭裂等多系統異常，臨床考慮有遺傳性疾病可能，根據患兒病史、臨床表型、體格檢查對患兒評分，評估結果臨床不支持Sliver-Russell、Noonan、Turner綜合征，建議行基因檢測。在征得患兒家屬知情同意后，抽取患兒靜脈血2mL送本科檢測。檢測步驟：①取患兒靜脈血2mL，EDTA抗凝劑，分全血230μL，提取基因組DNA；②基因組DNA片段化；③DNA小片段文庫構建；④使用儀器為Llumina NextSeq 550AR測序平臺進行測序；⑤數據比較與計算。將高通量測序結果與軟件進行比較，每個測序Reads與其染色體匹配(參考基因組樣本：GRCh37)，然后進行相應的標準化Z值分析，通過Z值確定染色體異常，檢索參考拷貝數變異(copy number variation，CNV)數據庫，包括OMIM、DECIPHER、ISCA、DGV及GeneCards，分析樣本是否存在致病性CNV?；純焊咄繙y序染色體異常檢測結果見圖3，顯示該患兒22q11.21—22q11.23存在1.95Mb缺失(chr22：g.21900005-23850004del)。

圖3 兒童染色體異常檢測報告

數據庫及文獻顯示：該片段包含RIMBP3B、RIMBP3C、UBE2L3等幾十個基因或片段。該片段與DiGeorge綜合征(22q11.2 distal deletion syndrome)有關，此綜合征的癥狀包括外形特殊、智力發育遲緩、身材矮小、胸腺發育不良、先天性心臟畸形等。

1.5診斷、治療及隨訪

本病例依據高通量染色體報告及生長激素激發試驗結果，診斷為DiGeorge綜合征伴生長激素缺乏癥。每晚睡覺前皮下注射重組人生長激素，劑量為0.13mg·kg-1·w-1，出院后第3、6、9、12月本科門診隨訪身高共增長12.8cm，隨訪時間和項目是按照2013年中華醫學會兒科內分泌與遺傳代謝學組制定的《基因重組人生長激素兒科臨床規范應用的建議》執行，項目包括身高、體重、骨骼年齡、空腹血糖、空腹胰島素、甲狀腺功能、胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)、IGF-BP3。

2文獻復習

以“DiGeorge綜合征，生長激素缺乏癥”為關鍵詞檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)，以“DiGeorge syndrome，growth hormone deficiency”為關鍵詞檢索PubMed，時間均從建庫至2020年5月31日。共檢索英文文獻3篇，報道7例患DiGeorge綜合征伴生長激素缺乏的兒童[1-3]。結合本病例，所有患兒的臨床特點及生長發育情況見表2，臨床主要表現均為生長發育遲緩，同時存在心血管畸形(如法洛四聯癥、室間隔缺損、主動脈弓分離、肺動脈瓣閉鎖、主動脈異位等)、頑固性低鈣、矮小、智力障礙，多數伴有免疫功能異常的表現，包括反復感染、慢性中耳炎、慢性鼻竇炎、T細胞缺失、甲狀旁腺功能減退等；面部特征異常主要表現為腭裂、唇裂、小嘴、雙眼小、雙眼距離寬、鼻梁寬、鼻頭突出、鼻管狹窄、耳小、耳垂缺失、下頜小[4]。

表2 患兒臨床特征和生長發育情況表

3討論

3.1發病機理

DiGeorge綜合征1965年由DiGeorge首次報道并命名，又稱22q11.2微缺失綜合征，是一種遺傳基礎上在22號染色體的長臂缺失3Mb的片段，發病機理是在胚胎發展的6～8周第3、4對咽囊發育障礙引起的胸腺和甲狀腺發育不全。其臨床表型不同，表現也不同，以不同的臨床特征命名，如DiGeorge syndrome(DiGeorge syndrome,DGS)、Vellar-heart-surface綜合征(VCFS)、圓錐動脈干-異常面容綜合征(conotruncalanomaly face syndrome，CAFS)等[5]。人群中發病率為1:4 000[6]。這種疾病是常染色體顯性遺傳，93%的祖細胞突變是denovo，患病個體22q11.2缺失遺傳給子代的概率為50%[7]。

3.2臨床表型

隨著分子機制的發現，越來越多非典型病例被報道，統計約超過180種臨床表現被報道[8-9]，涉及系統廣泛，如甲狀旁腺功能下降、甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、心臟和大血管的結構異常、矮小、低智商、胸腺發育不良、嚴重的免疫缺陷、低鈣性抽搐、唇腭裂和語言發育障礙[10]、精神障礙、特殊的外觀、畸形(腎臟、眼睛、骨骼和喉嚨)、聽力損失等[11]。較少見的臨床表現包括生殖泌尿系統異常、視覺缺陷、垂體異常等[7]，其中垂體先天發育異常是致使生長激素缺乏和/或胰島素生長因子-1缺少的主要原因。

DiGeorge綜合征是一種發病率較高的遺傳綜合征。由于其臨床表型多樣，患兒在兒童內分泌遺傳代謝科、心臟內科、免疫科、危重癥醫學科被識別，且沒有統一的診斷指南和共識。DiGeorge綜合征臨床可分為完全型、部分型[12]、Ⅲ-Ⅳ咽囊和DiGeorge異型綜合征，不同類型預后不同。完全性DiGeorge綜合征定義為胸腺或外周血T細胞缺乏，常伴有嚴重感染，臨床表現類似于嚴重免疫缺陷，發病率低、死亡率高。目前，大多數臨床報道為部分型DiGeorge綜合征。本科室報告的此例患兒有特殊面容、腭裂、眼發育畸形、先天性心臟病史、生長遲緩、智力落后，患兒甲狀腺功能正常、血鈣正常、T細胞亞群正常，基因檢測顯示存在22q11.21微缺失，應為部分型(殘存有胸腺組織，無明顯免疫缺陷)。

DGS患兒根據臨床表型，依靠基因技術不難診斷。現有學者指出在不符合臨床診斷標準的前提下，亦因考慮到DiGeorge綜合征可能，熒光原位雜交(fluorescent in situ hybridization，FISH)方法是診斷的金標準[13]。2011年，廖燦等[14]運用微陣列比較基因組雜交技術診斷了1例產前DiGeorge綜合征，提示該綜合征的診斷年齡已經擴展到胎兒醫學。

3.3合并生長激素缺乏的可能機制

文獻報道DiGeorge綜合征45%的患兒有矮小癥的臨床表型[15]，矮小癥以前被認為是由免疫缺陷、心臟病和兒童甲狀腺功能減退引起。近年來在一些患兒中有生長激素缺乏的報道[16]，并認為生長激素治療可改善此類兒童的成年身高，指出此綜合征伴進行性生長衰減的患兒，應重視生長軸的評估及垂體影像學檢查[17]。

腦垂體是人體內分泌腺的“統帥”，它的組織學起源來自原始外胚層葉片頂部凸起的頰囊和第三腦室底部發育向下的間腦底部小泡的結合。頰囊的下端形成垂體管(顱咽)，它與嘴的頂部通過頭骨的封閉分離，故垂體的解剖位置同胸腺、甲狀腺、甲狀旁腺，亦處于面中部，且有相近的胚胎起源。DiGeorge綜合征是由于基因片段缺失致使胚胎發育的第6周至第8周咽喉上皮囊胚發育障礙[4]，而咽喉上皮囊胚為垂體的胚胎起源。因此，推測DiGeorge綜合征生長激素缺乏的可能機制是垂體發育不良和垂體前葉生長激素分泌不足。無矮小表型的DiGeorge綜合征患兒是否無垂體解剖結構異常還需多樣本例數的觀察及對比。此患兒垂體MRI測值偏小，是否因胚胎發育過程中垂體發育不良，致生長激素分泌不足，待證據支撐。

3.4治療中的監測隨訪

本科報道此例DiGeorge綜合征并生長激素缺乏癥，為DiGeorge綜合征患兒內分泌靶腺的評估提供了新的思路。此綜合征患兒除關注甲狀腺軸及甲狀旁腺軸，亦應重視生長軸及垂體影像學評估，是否此類患兒還需進行其他靶腺，如腎上腺軸的評估、青春期時性腺軸的評估，需要未來進一步考慮。治療上因DiGeorge綜合征多有甲狀腺功能異常，在運用基因重組人生長激素改善身高治療后，臨床醫師應重視甲狀腺功能的隨訪、影像學評估及長期安全性。