黃永生教授治療慢性心力衰竭的用藥規律研究*

靳宏光 張天時 柳春輝

（1.長春中醫藥大學附屬醫院，吉林 長春 130021；2.長春中醫藥大學，吉林 長春 130117）

心力衰竭（簡稱心衰）是由于任何心臟結構或功能異常導致心室充盈或射血能力受損所致的一組復雜臨床綜合征，為各種心臟病的嚴重和終末階段，是最重要的慢性心血管病癥［1］。根據心衰發生的時間、速度，分為慢性心衰和急性心衰［2］。黃永生教授是全國首屆名中醫，長春中醫藥大學終身教授，博士生導師，全國第三、四、五、六批師承指導教師，從醫50余年，治療慢性心力衰竭經驗頗豐。本研究依托中醫傳承輔助平臺，通過對黃永生教授近10年治療慢性心力衰竭的有效病案進行收集整理，總結黃永生教授治療慢性心力衰竭的用藥規律，以期為臨床治療及新藥新方開發應用提供參考?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 數據來源 收集整理黃永生教授2010年1月至2019年12月于長春中醫藥大學附屬醫院國醫堂門診診治慢性心力衰竭的有效病例，共納入318首處方，181味藥。

1.2 診斷標準 參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［2］中慢性心衰診斷標準執行。

1.3 數據庫建立 應用中醫傳承輔助平臺（V2.5）（由中國中醫科學院提供）。錄入所有患者的姓名、性別、年齡、四診、診療等信息，采用單人錄入、雙人審核，確保數據準確，建立黃永生教授治療慢性心力衰竭的醫案數據庫。

1.4 數據處理 “中醫傳承輔助平臺V2.5”以方劑分析為突破點，集成關聯、規則分析、改進的互信息法、復雜系統熵聚類、無監督的熵層次聚類等數據挖掘方法，可實現“數據錄入→數據管理→數據查詢→數據分析→分析結果輸出→網絡可視化展示”等功能。方劑分析主要體現在兩個方面：一是根據方劑數據集發現用藥規律，另一方面是根據方劑數據集使用數據挖掘算法獲取一個新的方劑，即新方生成。方劑用藥規律以規則分析為核心處理算法，能夠根據支持度和置信度，確定用藥模式和用藥規則，新方生成使用信息熵為度量，同時又針對中醫特點進行了進一步的改進，能夠確定藥物之間的關聯系數，采用聚類算法，最終生成新方［3-4］。

2 結 果

2.1 用藥頻次 采用中醫傳承輔助系統“組方分析”中“頻次統計”功能，統計方劑中藥物出現的頻次。共計篩選出黃永生教授治療慢性心力衰竭門診處方中所涉及的181味中藥，結果顯示，出現頻次≥30的中藥有39味，見表1。排在前15位的依次是砂仁、丹參、制附子、酸棗仁、桂枝、磁石、炙甘草、牡蠣、山茱萸、干姜、龍骨、降香、黃芪、高麗參、蟬蛻。

2.2 組方規律 見表2～表3。利用中醫傳承輔助平臺（V2.5）中的組方規律，設置支持個數為200，置信度為0.9，以藥物組合出現頻次進行降序排列，共有24個頻次≥200次的藥對。利用方劑規則分析所得藥對，其含義為當出現“→”左側藥物時，出現右側的藥物概率，共得到關聯規則32條。

2.3 核心藥物網絡展示圖 利用“網絡展示”功能得到核心藥物網絡展示圖，見圖1。共19味中藥，分別為砂仁、丹參、制附子、酸棗仁、桂枝、磁石、炙甘草、牡蠣、山茱萸、干姜、龍骨、降香、黃芪、高麗參、蟬蛻、僵蠶、檀香、白術、蒼術。

2.4 方劑組方規律 見表4～表5，圖2。基于復雜系統熵聚類，利用系統改進的互信息法的藥物間關聯度分析結果為基礎，設置相關度為8，懲罰度為2，演化出藥物核心組合1、2各6個及新處方4首。

3 討 論

據統計，發達國家心衰的患病率為1.5%～2.0%，≥70歲人群患病率≥10%［5］。而根據《中國心血管報告2017》發布的數據，推算中國現有心力衰竭人數450萬，且患者數量處于不斷增長狀態，形勢嚴峻［6］。慢性心衰患者5年存活率為50%左右，而10年存活率僅為 10%［7］。心衰屬中醫學“喘證”“水腫”“心水”“心悸”“痰飲”等范疇，為本虛標實、虛實夾雜之證，其本虛以氣虛為主，常可兼見陽虛、陰虛，標實可見血瘀、痰飲等［8］。

表1 使用頻率≥30次的中藥

表2 用藥模式頻率

中醫傳承輔助平臺將一般統計法、關聯規則分析、改進的互信息法、復雜系統熵聚類等分析方法加以集成，可以實現數據的錄入、保存、提取和統計分析等功能，有利于名醫經驗的分析總結［9］。本研究運用中醫傳承輔助平臺（V2.5）分析了全國首屆名中醫黃永生教授治療慢性心力衰竭的用藥規律及特點。

表3 關聯規則分析

圖1 核心藥物網絡展示

表4 基于復雜系統熵聚類的核心組合

3.1 組方分析 應用平臺“頻數分析”研究結果顯示，黃永生教授治療慢性心力衰竭常用砂仁、丹參、制附子、酸棗仁、桂枝、磁石、炙甘草、牡蠣、山茱萸、干姜、龍骨、降香、黃芪、高麗參、蟬蛻等藥。“用式模式頻率”中顯示，出現組合頻次在前10位的藥對分別為丹參，砂仁；制附子，酸棗仁；砂仁，制附子；丹參，制附子；砂仁，酸棗仁；丹參，酸棗仁；桂枝，制附子；制附子，磁石；丹參，砂仁，制附子；砂仁，制附子，酸棗仁。“關聯規則分析”顯示，制附子常與磁石、酸棗仁、丹參、砂仁、桂枝等藥物相配。利用“網絡展示”功能得到的19味核心藥物同使用頻次排在前19位的藥物剛好吻合。分析這19味中藥，大致可分解為四逆湯、參附龍牡救逆湯、來復湯和丹參飲。四逆湯、參附龍牡救逆湯具有溫通腎陽以救心陽之功?，F代研究顯示，四逆湯能有效提高心力衰竭心肌的ATP含量，上調心肌細胞線粒體Mn SOD的活性，降低MDA的水平及腫脹程度，同時能使心肌組織內Ca2+含量上升，CaN活性下降，NFATc/βactin吸光度比值大大降低，說明四逆湯通過改善心肌細胞能量代謝、維持線粒體的完整性、減少心肌細胞的凋亡、抑制CaN-NFAT3信號通路活性等多途徑，糾正心力衰竭［10-12］。其君藥附子中的去甲烏藥堿能增強心肌收縮力，擴張冠狀動脈，增加心排血量，降低外周阻力等作用［13-14］。干姜對心肌細胞缺氧缺糖性損傷有保護作用，可改善心室收縮舒張功能，降低外周阻力［15］。炙甘草中含甘草酸、甘草次酸、甘草多糖的多種化學成分，有解毒、抗炎的作用，可減輕附子毒性［16］。

表5 基于熵聚類的新方劑

圖2 新方網絡展示

黃永生教授認為，心主血脈，血液在脈道中營周不休地運行，主要靠心氣以推動，而心陽根于腎陽，心衰的患者由于心之氣力衰竭，不能帥血以行，導致周身血行瘀滯，津血同源，血瘀則水津外滲，則見肝脾腫脹。而陽虛膀胱氣化失司，水液內蓄外滲，出現浮腫等癥，對于慢性心衰患者表現為“虛-瘀-水”相兼為病。黃永生教授提出心衰的病機關鍵為“心腎陽虛，肺肝血瘀”，所以對于慢性頑固性心衰或心衰患者終末階段，挽救垂危心陽是治療的關鍵。同時，人體陰陽處于平衡狀態才能不病，心衰患者本于陽虛，陽生才能陰長，陽虛日久則陰無所長，故陰亦日虧，又由于心衰多反復發病，以及利尿劑、抗生素等的應用，致患者陰液更傷，陽無所依，外越于上。黃永生教授繼承和發揚了《黃帝內經》中五味入五臟理論，提出應用“酸、甘”藥物治療心衰病，“甘以緩之，酸以收之”?！端貑枴づK氣法時論》中言“心苦緩，急食酸以收之”，甘味入于心，可補心之不足；酸味入肝，可緩肝急，可滋肝血，更在于實則瀉其子，虛則補其母，肝與心為母子之臟，心病，補肝木則心虛可除。故方中以四逆輩回陽救逆，以來復湯以固澀止汗，益氣斂陰，其中大劑量山茱萸肉、棗仁酸以收，既養陰又斂陽，龍骨、牡蠣、磁石固澀潛陽，使浮越之虛陽以下潛。心衰終末階段多屬于本虛標實之疾，心氣陽不足，無力運血，血行瘀滯，故加高麗參、黃芪大補元氣，甘緩以補心氣，丹參飲以行氣化瘀。在臨證中，由于陽虛氣化不及，陰津蓄而為水，泛而成邪，如果患者腫甚，尿少，可加淡滲利水之茯苓、澤瀉之屬，或加峻下利水的商陸、牽牛子、大黃等以急則治標。

3.2 新方分析 基于復雜系統熵聚類，演化出新處方4首。其中方1由降香、砂仁、丹參、三七、檀香組成，效法丹參飲，具有行氣化瘀之功。方2由麥冬、生地黃、黑芝麻、阿膠、火麻仁、生曬參、大棗、太子參組成，益氣養陰，一方面防利水傷陰，另一方面取張景岳《新方八略引》“善補陽者，必于陰中求陽，則陽得陰助而生化無窮”之意。方3由附子、干姜、桂枝、磁石、牡蠣、防己、高麗參組成，具有回陽救逆、益氣固脫、利水消腫之功效。方4由款冬花、清半夏、地龍、紫菀、炙麻黃、細辛、五味子、紫蘇子組成，具有溫肺化飲、化痰平喘之功，可用于兼見喉間痰鳴、咳嗽、咯痰者。以上4方療效有待進一步臨床實踐加以驗證。

綜上所述，黃永生教授治療慢性心力衰竭以溫補心腎之陽兼以益氣斂陰固脫治其本，行氣化瘀利水治其標，佐以化痰平喘之品，臨床療效突出，值得進一步推廣。