鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑對2型糖尿病患者蛋白尿影響的系統評價

張 欣，楊鵬飛，胡玉棟，袁 欣，廖曉輝

(重慶醫科大學附屬第二醫院腎內科 400010)

2型糖尿病是世界范圍內的健康問題，2019年全球糖尿病患病率約為9.3%(4.63億人)，預計到2030年將上升至約10.2%(5.78億人)，到2045年將上升至約10.9%(7億人)[1]。糖尿病腎病是2型糖尿病的常見并發癥之一，臨床上以持續清蛋白尿或(和)腎小球濾過率進行性下降為主要特征，約42.3%的糖尿病患者出現該并發癥[2-3]，其也是導致終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)近幾十年在全球范圍內大量增加的主要原因之一[4]。有大型臨床研究的薈萃分析提示，在其他腎臟疾病標志物不變的情況下，減少30%的蛋白尿可能使ESRD的發生風險降低約30%[5]。同時蛋白尿的增多是影響2型糖尿病患者心血管和腎臟預后的獨立危險因素，與全因死亡率及心血管和腎臟聯合終點(包括心血管原因死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中、心力衰竭住院治療及開始透析、基線血清肌酐的加倍等)之間有明確的相關性[6-8]。因此，降蛋白尿的治療在2型糖尿病腎病患者中尤為重要。結合2019年美國糖尿病學會臨床指南，目前針對糖尿病患者蛋白尿的治療方式仍是依靠腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system，RAS)抑制劑，包括血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin receptor blocker，ARB)。鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2)抑制劑是一種新型的降糖藥物，通過阻斷腎臟近端小管中葡萄糖的重吸收，提高尿糖的葡萄糖排泄，以非依賴胰島素的方式改善血糖水平[9]，其對心血管的益處及對腎臟結局的改善均有大型的臨床試驗予以證明[10]?，F已有不少臨床研究提示，SGLT2抑制劑對降低2型糖尿病患者蛋白尿有顯著效果，本文主要就SGLT-2抑制劑針對2型糖尿病患者蛋白尿的影響作一系統評價，旨在為2型糖尿病患者針對蛋白尿的治療提供更可靠的證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

以“empagliflozin”“dapagliflozin”“canagliflozin”“sodium-glucose co-transporter 2(SGLT-2)”“diabetic nephropathy(DKD)”“proteinuria”“albuminuria”“urinary albumin to creatinine ratio(ACR、UACR)”為檢索詞，檢索PubMed、Embase、Cochrane Library數據庫收錄的從建庫至2020年3月發表的關于SGLT-2抑制劑對蛋白尿影響的相關文獻。

1.2 納入標準及排除標準

納入標準：(1)針對確診2型糖尿病的成年患者的研究；(2)文獻中有SGLT2抑制劑針對患者蛋白尿的療效評價；(3)隨機對照試驗(RCT)。排除標準：(1)排除針對同一研究重復報道的文獻；(2)非英文文獻；(3)無法獲取全文的文獻。

1.3 文獻篩選和資料提取

由兩名研究者獨立對文獻進行篩選，意見出現不一致時討論解決，以降低誤排率，提高準確性。由兩名研究者對納入文獻中的資料進行提取：(1)患者基本信息，包括性別、年齡、基礎藥物治療等；(2)臨床資料，包括體重指數(BMI)、估算的腎小球濾過率(eGFR)、糖化血紅蛋白(HAb1c)、收縮壓、尿清蛋白/肌酐比值(UACR)等；(3)研究組別、干預方式及時間；(4)針對患者清蛋白尿的治療效果及安全性的評價。將上述信息逐一記錄、相互復核并錄入Excel表格記錄。

1.4 效應指標

提取干預組、對照組與基線相比UACR的變化值或兩組變化值的平均差值，作為SGLT-2抑制劑降低蛋白尿的效果評價；同時，對納入樣本觀察期間出現的藥物反應不良事件的描述和統計結果進行提取，用以評價SGLT-2抑制劑對2型糖尿病合并蛋白尿患者的安全性。

1.5 統計學處理

對于能提取到干預組、對照組兩組基線及效應值的數據，雙人提取、核對；針對僅有干預組、對照組兩組變化值的平均差值文獻，核對后錄入 Excel2003進行定性匯總分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果

根據檢索策略，共檢索到文獻372篇，閱讀標題、摘要后，排除345篇動物實驗、綜述類等文獻。查找并閱讀全文，篩除涵蓋重復報道隊列、前瞻性或回顧性隊列研究、非標準RCT、未提供效應值等文獻，排除20篇，最終納入7篇用于系統評價[11-17]，其中包含恩格列凈1篇[11]、卡格列凈1篇[12]、達格列凈5篇[13-17]。文獻中使用SGLT-2抑制劑的2型糖尿病患者共16 102例，包含患者蛋白尿改善效果數據的患者共12 049例，其中使用恩格列凈6 953例，卡格列凈1 450例，達格列凈3 646例。納入文獻中6篇[11，13-17]為SGLT-2抑制劑與安慰劑對照，1篇[12]為SGLT-2抑制劑與格列美脲對照。本研究文獻納入流程圖，見圖1。

圖1 文獻納入流程圖

2.2 納入文獻質量評價

納入文獻按照Cochrane偏倚評價工具從隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚來源6個方面進行質量評價，評價結果見圖2。

圖2 質量方法學評價圖

2.3 納入文獻的基本特征及研究設計

納入文獻中，2篇[11，15]有較大的性別差異,患者群體以男性為主。納入病例以中老年患者為主，其平均年齡為54.7～64.5歲，平均BMI為27.5～32.2 kg/m2，所有患者的eGFR均大于20 mL·min-1·(1.73 m2)-1，平均HAb1c水平波動在7.8%～8.4%，平均收縮壓在125.3～151.6 mm Hg，所有文獻均未提及除外使用ACEI及ARB的患者，未提及除外合并使用其他類別降糖藥物的患者。關于研究的設計，5篇文獻[11-13，15-16]為3個組別，涉及不同劑量的SGLT-2抑制劑及對照組；2篇[14，17]為兩個組別，涉及單一劑量的SGLT-2抑制劑及對照組。具體資料特征及研究設計情況見表1。

表1 納入文獻具體資料特征及分組情況

2.4 療效評價

2.4.1UACR

納入文獻中，均以干預組與對照組兩組組間UACR變化的平均差值作為描述患者蛋白尿變化的效應值，均定義UACR<30 mg/g為正常，UACR 30～300 mg/g為微量蛋白尿，>300 mg/g為大量蛋白尿。所有文獻均包含針對UACR≥30 mg/g，即微-大量蛋白尿患者的療效評價，且與對照組相比，均提示UACR明顯降低。其中，CHERNEY等[11]及YANG等[16]的研究，對正常蛋白尿及微-大量蛋白尿的患者分別做分析，其研究結果提示對于UACR<30 mg/g的患者，SGLT-2抑制劑降低蛋白尿的效果不及UACR≥30 mg/g的患者，而對于微量蛋白尿及大量蛋白尿，與安慰劑相比，UACR的最小二乘均值差分別為-42%(95%CI：-49%～-34%)、-49%(95%CI：-60%～-36%)。YANG等[16]研究提示，對于UACR≤30 mg/g的患者，SGLT-2抑制劑并沒有進一步降低其清蛋白尿的作用，與安慰劑相比，給予達格列凈5、10 mg，UACR的平均變化值分別為8.9%(95%CI：-2.8%～21.9%)、2.7%(95%CI：-8.4%～15.2%)。HEERSPINK等[12]的研究中，予以中位UACR為8.7(5.74，17.52)mg/g的483例患者不同劑量的卡格列凈,篩選出其中UACR≥30 mg/g的患者做亞組分析，均提示藥物降低微-大量清蛋白尿的效果較正常清蛋白尿明顯。共有4篇文獻[11-13，16]干預組設計有不同劑量的SGLT-2抑制劑，其中有3篇[12-13，16]分別給出了不同劑量的SGLT2抑制劑對UACR的影響，均提示更大劑量的SGLT2抑制劑對降低UACR的效果更佳。FIORETTO等[13]研究提示，給予平均UACR為82.2 mg/g的干預組一達格列凈5 mg/d，給予平均UACR為68.3 mg/g的干預組二達格列凈10 mg/d，與安慰劑相比，UACR平均變化值分別-43.8%(95%CI：-71.0%～9.0%)、-57.2%(95%CI：-77.1%～-20.1%)。

納入文獻中，僅有POLLOCK等[15]的研究涉及SGLT2抑制劑與其他藥物聯合使用的情況，對于微-大量蛋白尿患者，達格列凈10 mg/d干預組和達格列凈10 mg+沙格列汀2.5 mg/d干預組，與安慰劑組相比，UACR降低的平均差值分別為-21.0%(95%CI：-34.1%～-5.2%)、-38.0%(95%CI：-48.2%～-25.8%)，見表2。

2.4.2eGFR

所有研究均對于納入患者的eGFR沒有過高要求，但從基線資料的平均eGFR水平來看，有5篇[11-12，14，16-17]文獻納入的大部分患者為腎小球濾過功能輕微受損。FIORETTO等[13]的研究針對eGFR 30～59 mL·min-1·(1.73 m2)-1的患者，POLLOCK等[15]的研究樣本平均eGFR為49.0 mL·min-1·(1.73 m2)-1,兩篇研究均提示在腎功能中度受損的患者中，SGLT-2抑制劑仍有非常顯著地降低蛋白尿的效果。PETRYKIV等[17]的研究將納入患者按照eGFR水平分組，eGFR≥90、60～<90、45～<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1的3個組別分別隨機予以達格列凈10 mg/d或安慰劑，與安慰劑相比，UACR改變的平均差值分別為-16.1%(95%CI：-32.3%～3.8%)、-23.3%(95%CI：-35.5%～-8.7%)、-38.3%(95%CI：-54.4%～-16.6%)。見表2。

表2 納入文獻的數據資料

2.5 安全性評價

納入的文獻均有對所納入樣本在研究時長內發生藥物不良反應事件的統計分析，研究提示，嚴重的、導致停藥的不良反應在SGLT2抑制劑干預組和對照組間，差異無統計學意義[11，14，17]。多數研究提及SGLT2抑制劑干預組使患者的泌尿道、生殖道的感染率略有增高，這與其降糖機制導致的患者尿糖含量增加相關[11,14-17]。輕度的低血糖病例也有報道[11，15-16]。此外，有研究報道，使用SGLT-抑制劑后會有短期的eGFR下降，但多數為輕度且可逆[12，16]。PETRYKIV等[17]對不同eGFR水平患者分組研究后發現，對于eGFR最低的組別[eGFR 45～<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1]，不良事件及嚴重不良事件的發生率最高，但干預組和安慰劑組無明顯差異；以肌酐升高為主的腎臟不良事件，SGLT2抑制劑干預組發生率高于安慰劑組，但其低血糖發生率較其他組低。在血栓栓塞、骨折、肝損傷、惡性腫瘤等不良事件中，SGLT-2抑制劑干預組與對照組間無明顯差異[11，15]。

3 討 論

SGLT2抑制劑的降糖作用取決于葡萄糖的充分腎濾過，隨著患者腎功能的衰減，腎小球濾過功能逐漸變差，尿糖減少，其降糖效果會隨之衰減，再加上慢性腎臟病(CKD)患者使用SGLT2抑制劑時有增加急性腎損傷的風險，故目前不推薦用于腎功能中度及以上損傷患者，恩格列凈及卡格列凈推薦用于eGFR≥45 mL·min-1·(1.73 m2)-1的患者，達格列凈推薦用于eGFR≥60 mL·min-1·(1.73 m2)-1的患者[18-20]。目前已有多個臨床證據表明，SGLT2抑制劑有降低2型糖尿病合并CKD患者全因死亡率、心血管和腎臟聯合終點的發生率、eGFR斜率、體重、血壓、蛋白尿等作用[19，21-22]。這提示SGLT-2應用于2型糖尿病合并腎臟病的患者，尤其是CKD3期及以上的患者，需要更多地研究權衡其收益和安全性。

現有證據表明，SGLT-2抑制劑的腎保護功能是獨立于降糖功能的[11-12，19]，這是由于其不依賴于血糖水平腎保護的機制。SGLT-2抑制劑減少了近端小管對鈉的重吸收，從而增加了遠端鈉向致密斑的傳遞，引起了腎小管-腎小球負反饋，導致入球小動脈收縮，減輕了腎小球高濾過狀態，這與臨床中觀察到的使用SGLT-2抑制劑后，部分患者出現eGFR的一過性、可逆性下降，隨后出現腎功能穩定、蛋白尿減少的現象相吻合[12，21，23]。也有臨床研究表明，恩格列凈降低蛋白尿的作用，在停藥4周后可逆，這也印證了SGLT-2抑制劑包括降低蛋白尿在內的腎保護作用是通過調節血流動力學實現的[22]。同時有研究發現，改善腎氧和、減少腎組織內炎癥也可能是SGLT-2抑制劑實現腎保護的機制[24]。這表明SGLT-2抑制劑未來很有可能在1型糖尿病、非糖尿病性CKD，尤其是蛋白尿的治療中發揮作用[25]，這一結論在動物實驗中已有證實[26]，但還需要更多臨床證據的支持。

RAS抑制劑兼具降蛋白尿、降血壓、減少心血管事件發生風險等作用，在糖尿病合并原發性高血壓、糖尿病腎病患者中使用極為廣泛，尚無文獻指出SGLT2抑制劑與RAS抑制劑聯用的安全性問題。SCHOLTES等[27]研究SGLT2抑制劑治療2型糖尿病且UACR≥30 mg/g的患者蛋白尿的療效，其中基線使用RAS抑制劑的患者957例，未使用者302例，經24周的治療，兩組患者UACR變化值無明顯差異。同時，也有小樣本的交叉臨床研究指出，對于RAS抑制劑降蛋白效果不佳的患者，使用SGLT-2抑制劑同樣效果不佳[28]?？傊琒GLT2抑制劑作為新型藥物與RAS抑制劑在蛋白尿的治療上是否具有協同作用，二者相比降低蛋白尿的效果優劣及選擇策略，尚待更多的基礎與臨床研究去證實。

目前，2型糖尿病患者早期使用SGLT-2抑制劑被認為可降低心血管事件發生風險，改善腎臟結局[29]。但就蛋白尿而言，對于2型糖尿病且UACR≤30 mg/g的患者，如不合并原發性高血壓，臨床工作中很少積極使用RAS抑制劑延緩蛋白尿的進展。本次納入的研究表明，SGLT2抑制劑對于UACR≤30 mg/g的患者是否有延緩蛋白尿進展的效果尚待進一步研究和討論。

本文的優勢在于納入文獻均為較高質量的大型RCT，樣本量大，證據級別較高；不足之處在于，文獻均來源于數據庫搜索，沒有納入灰色文獻，可能存在發表偏倚，且納入文獻的數據均為干預組和對照組的平均差值，缺乏兩組原始的基線值、效應值，無法進行進一步的meta薈萃分析。

綜上所述，SGLT-2抑制劑對降低2型糖尿病合并微-大量蛋白尿患者蛋白尿有顯著效果，安全性良好。其對腎臟的益處更待進一步發掘，正在進行的研究中，即將會揭示SGLT-2抑制劑是否會影響非糖尿病CKD患者的CKD進展、無蛋白尿的CKD患者和(或)晚期CKD患者的CKD進展[25，30]。另外，SGLT-2抑制劑與其他藥物聯用、不同藥物及劑量之間的腎臟收益情況，仍需要進一步研究探索。