血管內(nèi)皮生長因子A和B對動物脂肪沉積的調(diào)控作用研究進(jìn)展

凌明發(fā)，賴旭敏，段晨，江青艷，王松波

(華南農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)學(xué)院/廣東省動物營養(yǎng)調(diào)控重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510642)

我國是畜禽養(yǎng)殖和消費(fèi)大國，近年來畜禽肉產(chǎn)量居世界第一。但是，目前畜禽還存在著胴體品質(zhì)和肉品質(zhì)不佳的現(xiàn)象。例如，商品三元雜豬肌內(nèi)脂肪含量偏低，肉品質(zhì)不佳；而地方品種豬機(jī)體脂肪率偏高，胴體品質(zhì)不佳。此外，禽類也存在腹脂率過高的現(xiàn)象。因此，調(diào)控畜禽不同部位脂肪沉積(減少皮下和腹腔脂肪、增加肌內(nèi)脂肪)對于提高動物胴體品質(zhì)和肉品質(zhì)具有重要意義，也是促進(jìn)我國畜禽養(yǎng)殖提質(zhì)增效的關(guān)鍵。

脂肪沉積的增加包括脂肪細(xì)胞數(shù)量的增加和脂肪細(xì)胞體積增大兩種途徑[1]。脂肪組織中含有豐富的血管，能夠運(yùn)輸營養(yǎng)物質(zhì)，參與調(diào)控機(jī)體肥胖和代謝穩(wěn)態(tài)[2]。而血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是調(diào)控血管生成的主要因子之一[3-4]。近年的研究發(fā)現(xiàn)，VEGF-A/B及其受體與脂肪沉積密切相關(guān)。因此，本文綜述了VEGF-A/B及其受體在脂肪生成、代謝和沉積的作用，以期為提高我國畜禽胴體品質(zhì)和肉品質(zhì)提供新的思路和科學(xué)依據(jù)。

1 脂肪生成、代謝和沉積是影響動物胴體品質(zhì)和肉品質(zhì)的重要因素

脂肪組織是動物胴體及肉品的重要構(gòu)成部分，動物不同部位的脂肪沉積直接影響其胴體品質(zhì)和肉品質(zhì)。脂肪沉積的增加有兩種途徑：一是脂肪細(xì)胞數(shù)量增多，即形成新的脂肪細(xì)胞，稱為脂肪生成(adipogenesis)或增生(hyperplasia)[1]。脂肪生成過程包括干細(xì)胞定向形成脂肪前體細(xì)胞，以及脂肪前體細(xì)胞進(jìn)一步分化為成熟脂肪細(xì)胞，該過程受到骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、鋅指蛋白423(Zfp423)、過氧化物酶體增殖體激活受體γ(PPARγ)和CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α(C/EBPα)等信號分子和轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控[1]；二是脂肪細(xì)胞體積增大，稱為肥大(hypertrophy)。脂肪細(xì)胞大小受到脂肪合成和降解等脂肪代謝過程的調(diào)控。在胰島素、糖皮質(zhì)激素等作用下，源于葡萄糖所合成的酰基輔酶A(Acyl-CoA)，或者血管中乳糜微粒和極低密度脂蛋白被脂蛋白脂酶(LPL)水解產(chǎn)生的游離脂肪酸(FFA)所合成的Acyl-CoA，可在一系列酶作用下合成甘油三酯(TG)，促進(jìn)脂肪細(xì)胞變大。相反，在去甲腎上腺素、胰高血糖素等作用下，TG可被脂肪甘油三酯脂酶(ATGL)和激素敏感脂酶(HSL)等酶水解生成FFA和甘油，使脂肪細(xì)胞變小[5]。脂肪生成、代謝和沉積過程見圖1。

圖1 脂肪生成、代謝和沉積過程

脂肪組織內(nèi)不僅有脂肪細(xì)胞、脂肪前體細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞，還含有豐富的血管[2]。血管不僅可運(yùn)送脂肪生成、代謝所需的各種營養(yǎng)物質(zhì)、酶和激素等，血管內(nèi)皮細(xì)胞(vascular endothelial cells，VECs)在營養(yǎng)物質(zhì)(如葡萄糖、脂肪酸)、酶(如脂蛋白脂酶)和激素(如胰島素)跨血管轉(zhuǎn)運(yùn)中還具有重要作用，并且參與調(diào)控機(jī)體肥胖和代謝穩(wěn)態(tài)[3, 6]。此外，基質(zhì)血管細(xì)胞(stromal vascular cells，SVCs)還是脂肪組織中重要的脂肪前體細(xì)胞，可調(diào)控脂肪生成過程[7]。因此，脂肪組織的血管生成和密度對脂肪生成、代謝和沉積也具有重要的調(diào)控作用[8]。

2 VEGF及其受體信號通路概述

VEGF是調(diào)控血管生成最重要的因子之一。VEGF家族包含5個(gè)成員：VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD以及胎盤生長因子(PLGF)[9]，具有高度的同源性，在氨基末端有相似的信號肽和胱氨酸同源域。VEGF受體(VEGFR)是一類酪氨酸激酶(tyrosine kinases, RTKs)，主要有VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3以及輔助受體神經(jīng)菌毛素1(neuropilin 1, NRP1)和神經(jīng)菌毛素2(neuropilin 2, NRP2)。VEGFR均是跨膜蛋白，具有胞外配體結(jié)合區(qū)，跨膜區(qū)以及胞內(nèi)絡(luò)氨酸激酶區(qū)(NRPs無此區(qū)域)。VEGFA可以和VEGFR1、VEGFR2以及NRP1結(jié)合，其與VEGFR1結(jié)合的親和力要比VEGFR2高10倍左右，但VEGFA只有和VEGFR2結(jié)合才發(fā)揮調(diào)節(jié)血管生成的作用；VEGFB可以與VEGFR1和NRP1結(jié)合，通過與VEGFR1結(jié)合，VEGFB不僅可以調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝[10]，還能促使VEGFA更多的和VEGFR2結(jié)合，從而間接地調(diào)節(jié)血管生成[11]。VEGFC和VEGFD主要和VEGFR3結(jié)合，參與淋巴管的發(fā)育和生長[12-13]。此外，胎盤生長因子(PLGF)可與VEGFR1結(jié)合調(diào)節(jié)炎癥誘導(dǎo)的血管生成[14]。不同的VEGF與受體結(jié)合產(chǎn)生不同的生理功能，共同維持生理穩(wěn)態(tài)。

3 VEGF-A/B及其受體對脂肪生成、代謝和沉積具有重要調(diào)控作用

越來越多的研究表明，VEGF-A/B與機(jī)體脂肪沉積密切相關(guān)。肥胖患者血液中VEGF-A和VEGF-B水平顯著升高，而在減肥過后，血液中VEGF-A水平顯著降低[15-16]。此外，小鼠在高脂飲食誘導(dǎo)下血液中的VEGF-A水平顯著升高，且VEGF-A水平與皮下脂肪重呈正相關(guān)[15]。這些研究提示，VEGF-A/B在脂肪生成、代謝和沉積發(fā)揮重要的調(diào)控作用。

3.1 VEGF-A/B對脂肪生成具有重要調(diào)控作用

脂肪生成包括干細(xì)胞定向形成脂肪前體細(xì)胞，以及脂肪前體細(xì)胞進(jìn)一步分化為成熟脂肪細(xì)胞，并且受到各種信號分子和轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控[1,17]。研究表明，內(nèi)源VEGF-A能夠抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的脂肪生成[18]，而抑制VEGF-A信號通路可以促進(jìn)人間充質(zhì)干細(xì)胞的成脂分化[19]；但也有不同的報(bào)道，過表達(dá)VEGF-A能夠促進(jìn)人脂肪來源干細(xì)胞的增殖和成脂分化[20]。此外，在脂肪前體細(xì)胞分化方面，VEGF-A的作用也不同。在人眼窩脂肪前體細(xì)胞中添加VEGF-A可提高C/EPBα的表達(dá)，增加細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的累積，從而促進(jìn)脂肪生成[21]。相反的是，下調(diào)體內(nèi)脂肪組織中VEGF-A卻能夠促進(jìn)脂肪生成以及增加細(xì)胞數(shù)量[22]。這些結(jié)果表明，在不同種屬、不同組織中，VEGF-A對脂肪生成的作用并不一致。因此VEGF-A/B對脂肪生成的作用以及機(jī)制尚需進(jìn)一步深入研究。

3.2 VEGF-A/B對脂肪代謝和沉積具有重要調(diào)控作用

脂肪沉積的另一個(gè)途徑是脂肪細(xì)胞體積增加，即脂肪肥大。脂肪細(xì)胞的大小受到脂肪合成和降解等脂肪代謝過程的調(diào)控。VEGF-A/B不僅對脂肪生成具有調(diào)控作用，而且對脂肪代謝和脂肪沉積具有重要調(diào)控作用。

3.2.1 VEGF-A對脂肪代謝和沉積具有重要調(diào)控作用

研究表明，在小鼠脂肪組織中過表達(dá)VEGF-A可降低體重和脂肪組織重，同時(shí)提高血管密度、機(jī)體產(chǎn)熱和能量消耗[23-24]，其機(jī)制可能是VEGF-A激活白色脂肪組織中的交感神經(jīng)，進(jìn)而促進(jìn)白色脂肪脂解、誘導(dǎo)白色脂肪褐色化[25]。相反，也有報(bào)道表明，下調(diào)脂肪組織中的VEGF-A可誘導(dǎo)白色脂肪褐色化，減少白色脂肪和褐色脂肪組織沉積[22]。此外，在不同營養(yǎng)模式下，VEGF-A發(fā)揮不同的作用。在正常日糧下，小鼠脂肪組織特異性缺失VEGF-A降低了血管密度、體脂含量和性腺周脂重量；而在高脂日糧下，發(fā)現(xiàn)脂肪組織過表達(dá)VEGF-A可增加血管密度，降低體脂含量和白色脂肪重量[26]。以上結(jié)果提示，VEGF-A可能參與了脂肪代謝以及脂肪在不同部位的沉積。

3.2.2 VEGF-B對脂肪代謝和沉積具有重要調(diào)控作用

VEGF-B 在肌肉、心肌和褐色脂肪中表達(dá)量非常高，其功能可能與細(xì)胞能量代謝相關(guān)[16, 27]。VEGF-B可通過受體VEGFR1和NRP1上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞中脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白FATP3、4表達(dá)，促進(jìn)長鏈脂肪酸的跨內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)以及組織對脂肪酸的攝取[28-29]。而VEGF-B基因的缺失會導(dǎo)致小鼠骨骼肌中脂質(zhì)沉積顯著減少，相反，體脂含量和腹部脂肪重量卻顯著增加[27]。另外，脂肪組織特異性缺失VEGF-B可增加脂肪細(xì)胞的體積和白色脂肪重量[22]；而脂肪組織過表達(dá)VEGF-B對高脂飼喂小鼠的脂肪沉積無顯著影響，但同時(shí)缺失VEGFR1時(shí)，可減少腹部脂肪沉積[11]。以上結(jié)果提示，VEGF-B可調(diào)控體內(nèi)脂肪的重新分布，提示其可能是不同部位脂肪沉積差異的關(guān)鍵調(diào)控靶點(diǎn)。

3.2.3 VEGFR對脂肪代謝和沉積具有重要調(diào)控作用

VEGF-A/B與其受體VEGFR1、VEGFR2和NRP1之間有不同的結(jié)合模式，產(chǎn)生不同的生理功能。其中，VEGF-B與VEGFR1/NRP1結(jié)合能夠調(diào)節(jié)脂肪代謝[27]。研究表明，腹腔注射抗VEGFR1抗體或缺失血管內(nèi)皮細(xì)胞的VEGFR1能夠減少飼喂高脂日糧小鼠皮下和內(nèi)臟白色脂肪的沉積，其原因是抑制或缺失VEGFR1可促進(jìn)脂肪組織的血管生成，誘導(dǎo)皮下白色脂肪褐色化，增加機(jī)體產(chǎn)熱[30]。而腹腔注射VEGFR2抑制劑DC101對高脂日糧誘導(dǎo)肥胖小鼠的皮下和附睪脂肪組織重、體脂含量、脂肪細(xì)胞大小以及血管密度均無顯著影響[31]。但是也有報(bào)道顯示，日糧中添加VEGFR2抑制劑PTK787可顯著降低飼喂高脂日糧小鼠的體重、皮下及附睪脂肪重量[32]。此外，NRP1是VEGF-A/B的輔助受體[33]，其基因缺失會使血管發(fā)育受阻而導(dǎo)致胚胎致死。研究表明，敲除脂肪組織巨噬細(xì)胞中的NRP1可影響血管生成，降低長鏈脂肪酸的攝取，進(jìn)而影響脂肪代謝[34]。由此可見，VEGF-A/B受體對脂肪代謝和沉積的作用是多樣性的，其機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

4 問題與展望

綜上所述，VEGF-A/B及其受體除了具有調(diào)節(jié)血管生物學(xué)功能以外，還對脂肪生成、代謝和沉積具有重要的調(diào)控作用。盡管國內(nèi)外關(guān)于VEGF-A/B在調(diào)控脂肪生成、代謝和沉積上已取得很多重要成果，但目前這方面的研究主要以小鼠為研究對象且主要集中在醫(yī)學(xué)和健康領(lǐng)域，在畜禽上的研究甚少。此外，目前的研究并未全面解析VEGF-A/B在脂肪生成、代謝和沉積中的分子機(jī)制。雖然以往有關(guān)畜禽不同部位脂肪沉積差異研究已有報(bào)道，也篩選出很多差異表達(dá)基因，但不同部位脂肪沉積差異的關(guān)鍵調(diào)控靶點(diǎn)仍不明確。隨著各項(xiàng)科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，有關(guān)VEGF-A/B在脂肪沉積上的相關(guān)研究需進(jìn)一步研究和整合。因此，以畜禽為研究對象，深入研究并闡明VEGF-A/B對畜禽不同部位脂肪生成、代謝和沉積過程的調(diào)控作用及機(jī)制，對于挖掘畜禽不同部位脂肪沉積的關(guān)鍵調(diào)控靶點(diǎn)具有重要意義，同時(shí)可為研發(fā)提高我國畜禽胴體品質(zhì)和肉品質(zhì)的營養(yǎng)調(diào)控技術(shù)提供科學(xué)依據(jù)。