預測結直腸息肉發生風險列線圖的建立及評價*

王小波，劉修余，王顯飛

(川北醫學院附屬醫院消化內科，四川南充 637000)

結直腸癌是全世界最常見的惡性腫瘤之一，在所有惡性腫瘤中其發病率位居第3位，病死率位居第2位，是消化系統中發病率及病死率最高的惡性腫瘤[1]。在我國，近年來隨著人們生活水平的提高及飲食結構的變化，結直腸癌發病率逐漸升高[2-3]，已成為我國最常見的消化道惡性腫瘤之一[4]。有研究報道，結直腸息肉檢出率每增加1%，結直腸間期癌發病率將降低3%[5]。故結直腸息肉的早期篩查和治療是降低結直腸癌發病率的重要預防措施，目前結腸鏡檢查是結直腸息肉檢測的金標準，既能檢出結直腸息肉，又能行治療性的息肉切除術，是檢出和清除結直腸息肉的首選方法[6]。但結合我國經濟水平及醫療條件，尤其是在醫療資源落后的基層，對所有人群進行結腸鏡篩查并不現實。因此，有必要利用結直腸息肉發病的危險因素來評估結直腸息肉的發生風險，篩查高危人群，從而有針對性地進行篩查工作，以提高篩查的效能，降低醫療費用，節約醫療資源。本研究將對結直腸息肉發病的危險因素進行分析，并根據分析結果建立評估結直腸息肉發生風險的列線圖，從而客觀、直觀、個體化地評估結直腸息肉發生風險，有效篩查結直腸息肉高危人群，并提高高危人群對結直腸癌篩查的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年10月至2020年4月于本院內鏡中心行結腸鏡檢查的人群為研究對象。納入標準：(1)意識清醒，能夠配合采集臨床資料并完成調查；(2)腸道準備良好，結腸鏡達回盲瓣。排除標準：(1)既往有結直腸病史(息肉、腫瘤等)者；(2)結腸鏡未探及回盲瓣及腸道準備不充分者；(3)臨床資料收集不完善者；(4)曾接受腸道切除手術者。2018年10月至2019年10月接受結腸鏡檢查的受檢者被納入制訂列線圖訓練集，而在2019年11月至2020年4月接受結腸鏡檢查的受檢者被納入驗證集。本研究2018年通過本院倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

收集受檢者年齡、性別、家族腫瘤史(指一級親屬腫瘤史，包括消化道腫瘤和非消化道腫瘤)、吸煙史[從不吸煙，過去吸煙(已戒煙大于或等于3個月)，現在吸煙]、飲酒史(輕度：≤1次/周，中度：2～3次/周，重度：≥4次/周)、辛辣食物(厭惡、偏愛)、腌制食品(偶爾：≤1次/周、經常：>1次/周)、體重指數(BMI)、脂肪肝(經腹部CT或B超診斷)、膽囊疾病史(經腹部CT或B超診斷)、糖尿病(參照《中國2型糖尿病防治指南》[7]的標準)、高脂血癥(參照《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[8]中的標準)、色素痣(指位于面部三角區的色素痣)、結直腸息肉(由具有3年以上操作經驗的主治醫師及副主任醫師完成結腸鏡檢查，并診斷結直腸息肉)共14個因素。所有受試者均先接受問卷調查，然后完善結腸鏡檢查。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 受檢者的一般臨床資料

根據納入及排除標準最終655例受檢者入選，其中456例受檢者納入訓練集，199例受檢者納入驗證集。訓練集和驗證集的臨床數據基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。在兩個隊列中，通過結腸鏡檢出的結直腸息肉分別為159例(34.8%)和67例(33.7%)，見表1。

表1 受檢者的臨床特征比較

2.2 結直腸息肉發生風險的單因素分析

在訓練集中，將456例受檢者按有無結直腸息肉分為有息肉組(n=159)和無息肉組(n=297)，通過單因素logistic回歸分析發現，年齡、BMI、性別、家族腫瘤史、吸煙、飲酒、辛辣食物、腌制食品、脂肪肝、膽囊疾病史、色素痣、糖尿病、高脂血癥情況在兩組比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 基于訓練集的單因素logistic回歸分析

2.3 結直腸息肉發生風險的多因素分析

在訓練集中，以有無結直腸息肉為因變量，以潛在危險因素為自變量，進行多因素logistic回歸分析。結果顯示：年齡(OR=1.03，95%CI：1.01～1.05)、家族腫瘤史(OR=2.41，95%CI：1.45～4.03)、吸煙[過去(OR=2.60，95%CI：1.32～5.15)、現在(OR=3.17，95%CI：1.89～5.34)]、脂肪肝(OR=2.17，95%CI：1.30～3.61)、膽囊疾病史(OR=1.76，95%CI：1.05～2.94)、色素痣(OR=3.65，95%CI：2.18～6.13)、高脂血癥(OR=2.85，95%CI：1.76～4.61)是結直腸息肉發生風險的獨立預測因素，見圖1。

圖1 基于訓練集的多因素logistic回歸分析

2.4 預測結直腸息肉發生風險列線圖的建立

根據多因素logistic回歸分析篩選出來的7個獨立預測因素構建結直腸息肉發生風險列線圖(圖2)：每個獨立預測因素得分為對應上方評分標尺的得分(Points)，每例受試者總得分(Total Points)則為每個獨立預測因素得分之和，總分對應在結直腸息肉發生風險軸上的數值即為結直腸息肉發生風險，總分越高，結直腸息肉發生風險越高。

圖2 預測結直腸息肉發生風險的列線圖

2.5 預測結直腸息肉發生風險的列線圖的驗證

通過Bootstrap法重復抽樣1 000次，對列線圖進行內部驗證，用驗證集數據對列線圖進行外部驗證。在訓練集中，列線圖在預測結直腸息肉發生風險方面具有良好的區分度和校準度，C指數及AUC均為0.803(95%CI：0.761～0.845)，見圖3A；Calibration校準曲線顯示列線圖預測的結直腸息肉發生風險與通過結腸鏡檢查得到的實際發生風險之間具有良好的一致性，見圖3B。在驗證集中，列線圖在預測結直腸息肉發生風險方面也有良好的區分度和校準度，C指數及AUC均為0.787(95%CI：0.716～0.858)，見圖4A；預測發生風險與實際發生風險之間也有很好Calibration校準曲線，見圖4B。通過約登指數計算出列線圖總分的最佳臨界值為180.7分，將總分大于或等于180.7分的受檢者劃分為高風險人群，總分小于180.7分的受檢者劃分為低風險人群。臨界值下的靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值在訓練集中分別為70.4%、77.8%、62.9%和83.1%，在驗證集中分別為67.2%、80.3%、63.4%和82.8%，結果見表3。

A：ROC曲線；B：Calibration校準曲線。

A：ROC曲線；B：Calibration校準曲線。

3 討 論

結直腸息肉是指突出于腸黏膜表面的局限性隆起病變，在未明確其病理性質前統稱息肉[9]，可通過3條途徑演變成癌，是結直腸癌最常見的癌前病變[10]，故結直腸息肉早發現、早治療，對大腸癌的防治有積極意義。有限的醫療資源和患者的依從性低一直是實施結直腸篩查的主要障礙[11]。另外，大多結直腸息肉患者無臨床癥狀，且息肉有散發的特點，也給大腸息肉的篩查工作帶來一定難度。本研究對結直腸息肉發病的危險因素進行分析，并建立預測結直腸息肉發生風險的列線圖，將有助于提高結直腸息肉篩查的效率，降低結直腸癌發病率。

本研究發現，年齡、家族腫瘤史、吸煙、脂肪肝、膽囊疾病史、色素痣、高脂血癥是結直腸息肉發生的獨立危險因素。亞太結直腸篩查評分系統[12]及其修訂版[13]把年齡作為結直腸癌和進展期腺瘤高風險人群的篩查項目，結直腸腺瘤的發病率隨著年齡的增加而升高[14]，本研究也證實了這一點。本研究發現，家族腫瘤史是發生結直腸息肉的獨立危險因素。CHEN等[15]通過病例對照研究同樣發現，有大腸癌家族史的受檢者患大腸息肉的風險是沒有大腸癌家族史者的1.8倍。SOLTANI等[16]對693例患者研究發現，有結腸癌家族史的患者較無結腸癌家族史者結直腸息肉發生風險明顯升高，結腸癌家族史是結直腸息肉發病的危險因素。本研究還發現，吸煙和結直腸息肉的發生明顯相關，與從不吸煙者相比，過去吸煙者息肉的患病率增加了1.60倍，現在吸煙者增加了2.17倍，與以往研究結果類似[17-19]。LEE等[17]對1 180名受檢者研究也發現，曾經吸煙者的息肉患病率是從不吸煙者的2.46倍，目前吸煙者的息肉患病率是從不吸煙者的3.47倍。吸煙在結直腸息肉發病的相關機制可能是煙草中的多種致癌物(如尼古丁、苯并芘、亞硝胺等)對腸黏膜細胞造成不可逆的損傷和煙草致癌物代謝多態性[20]。

一項以活檢證實的脂肪性肝炎和結腸增生性息肉之間關系的研究表明，非酒精性脂肪肝(NAFLD)與結腸增生性息肉的發生率升高明顯相關[21]。BLACKETT等[22]對123例NAFLD患者均行肝活檢，結果顯示NAFLD組較對照組(無肝臟疾病)結直腸息肉發生風險明顯增高(OR=1.87，95%CI：1.15～3.03，P=0.01)。有研究報道，NAFLD患者結直腸息肉發生風險較高可能與NAFLD患者脂聯素水平下降有關，而脂聯素是脂肪組織分泌的具有抗炎作用的脂肪細胞因子，可直接抑制結腸瘤細胞增殖[23]。亦有學者認為，NAFLD與結直腸息肉的相關性與腸道菌群失調有關[24]。來自日本的一項病例對照研究報道，膽結石患者大腸息肉的患病率明顯高于對照組，膽結石是發生大腸息肉的獨立危險因素(OR=1.57，95%CI：1.14～2.18)[25]。國外一項 meta分析顯示，膽囊結石可以增加結直腸腺瘤性息肉的發生風險，而與膽囊切除術無關聯[26]?？赡艿脑蚴悄懩医Y石患者含有比健康人群更多的脫氧膽汁酸，這種繼發性膽汁酸可以促進結直腸腺瘤性息肉的形成[27]。HONG等[28]對4 626例無癥狀個體研究發現，膽囊息肉患者的結直腸腫瘤患病率明顯高于對照組，并認為膽囊息肉是結直腫瘤發生的獨立危險因素(OR=1.29)。JEUN等[29]對健康篩查的無癥狀患者進行研究，也發現膽囊息肉與結直腸腺瘤性息肉之間存在明顯相關性(OR=1.796)，膽囊息肉與結直腸腺瘤性息肉的相關性可能是由于暴露于相同的風險因素(如肥胖、代謝綜合征、胰島素抵抗等)導致的，并且這兩種疾病的發展可能是這種暴露所涉及的相同途徑的結果。

張旖晴等[30]研究發現，口周黑痣與大腸息肉的發生存在相關性。根據中醫理論分析，人體大腸經和足陽明胃經交匯于口周部，而痣與結直腸息肉皆因瘀血阻滯而引發，二者具有共同的理論根源[31]。從西醫角度分析，色素痣來源于皮膚基底層，而皮膚屬于被覆上皮，結直腸息肉來源于腸黏膜上皮，屬于腺上皮，被覆上皮和腺上皮均起源于外胚層。本研究發現，口周部色素痣與結直腸息肉發生明顯相關，即色素痣可能是結直腸息肉特異的外在表現。此外，高脂血癥可增加結直腸息肉的發生風險，KIM等[32]對67 460例受試者的血脂水平與結直腸息肉的相關性進行分析，發現結直腸息肉的發生風險隨三酰甘油水平的升高而增加，在調整了息肉的混雜危險因素后，這種相關性仍然存在。XIE等[33]研究報道，血清三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇升高可促進大腸息肉的形成，是大腸息肉發生的獨立危險因素。血脂異?？烧T導炎性細胞因子的產生，如白細胞介素-6、腫瘤壞死因子α和活性氧等，破壞結直腸上皮細胞DNA，導致其突變，從而影響結直腸上皮細胞的生長、增殖及凋亡，最終導致結直腸腫瘤發生[34]。

根據統計分析篩選出來的預測因子建立列線圖，通過計算預測因子總分，獲得受試者的風險預測值。本研究建立的列線圖的預測風險能力為0.803，在驗證集中的預測風險能力為0.787，列線圖一致性及臨床效能尚可。該列線圖對醫務工作者直觀分析個體風險具有一定的參考價值，對篩查結直腸息肉高危人群有一定意義，醫生可根據預測風險為受試者制訂篩查方案。本研究樣本量較小，病例來源單一，雖有外部驗證，但由于其數據也是來自同一醫院不同的時間段，即外部時段驗證，其檢驗模型的可轉移性和泛化性能力較空間驗證差，故仍需大樣本、多中心的研究進行驗證。