他克莫司聯合嗎替麥考酚酯治療難治性腎病的療效觀察

翟磊磊

濮陽市中醫醫院，河南 濮陽 457000

難治性腎病綜合征（refractory nephrotic syndrome，RNS）是一種特殊的原發性腎病，對患者生命安全產生極大威脅［1］。他克莫司是RNS 治療中的常見免疫抑制劑，也作為腎和肺移植手術后常用的抗免疫藥物［2］。嗎替麥考酚酯在一些腎炎和原發性腎病上取得了較好的療效，近年來越來越受到腎臟疾病醫生和患者的青睞［3］。他克莫司與嗎替麥考酚酯都是新型免疫試劑，但目前關于兩者聯合治療的研究還較為缺乏。研究選取濮陽市中醫醫院收治的68 例患者，研究了他克莫司與嗎替麥考酚酯聯合治療對RNS 患者的療效、腎功能、炎癥反應和不良反應影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年2 月至2020 年8 月于濮陽市中醫醫院收治的68 例RNS 患者，根據隨機數字表法隨機分為對照組（n=34）與試驗組（n=34）。試驗組男14 例，女20 例；年齡（53.74±6.85）歲，年齡范圍40～70 歲；病程（3.06±0.83）年，病程范圍1～5 年；病理分級：I 級12 例、Ⅱ級9 例；Ⅲ級13 例。對照組男16 例，女18 例；年齡（52.89±6.21）歲，年齡范圍39～68歲；病程（3.12±0.80）年，病程范圍1～5年；病理分級：I 級11 例、Ⅱ級9 例；Ⅲ級14 例。經比較，兩組一般資料差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究符合醫學倫理原則要求。

1.2 納入與排除標準

（1）納入標準：年齡30～70 歲；符合RNS 相關診斷標準［4］；血漿白蛋白＜30.00 g/L；無相關藥物過敏史；病程不低于6個月；均簽署知情同意書。（2）排除標準：合并心、腎、肝、肺等惡性腫瘤；凝血功能障礙者。

1.3 治療方法

兩組患者均進行保腎、抗感染、利尿、抗凝等常規治療，均使用醋酸潑尼松片（蘇州弘森藥業股份有限公司，國藥準字H32020365，規格：5 mg）治療，初始劑量為40 mg/d，1 次/d，連續治療4 周后，每周藥量減少10%，連續用藥6 個月。對照組口服他克莫司膠囊（國藥集團川抗制藥有限公司，國藥準字H20083943，規格：1 mg），初始劑量為0.2 mg/kg，2 次/d，連續治療8 周，根據血液濃度調整劑量，連續用藥6 個月。試驗組在對照組基礎上加用嗎替麥考酚酯膠囊（湖南華納大藥廠股份有限公司，國藥準字H20080016，規格：0.25 g），1 g/d，2 次/d，治療3 個月后，將用藥量減少50%，連續用藥6 個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 療效判定 臨床療效判定參照相關標準［5］。完全緩解（CR）：癥狀完全消失，24 h 尿蛋白水平不高于0.3 g，血漿白蛋白水平高于35 g/L；部分緩解（PR）：癥狀基本消失，24 h 尿蛋白水平較治療前下降超過50%，但24 h 尿蛋白水平高于0.3 g，血漿白蛋白水平較治療前增加20%。未緩解（NR）：癥狀未改善，甚至加重，24 h 尿蛋白定量水平高于3.5 g，血漿白蛋白水平較治療前未增加。總有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%。

1.4.2 腎功能指標 患者均于治療前后各留取1 次24 h 尿液樣本，24 h 尿蛋白采取免疫比濁法測定。采集患者術前、術后4 d的靜脈血3 mL（空腹），3 000 r/min 離心12 min（離心半徑3 cm），取血清待檢。血漿白蛋白、尿素氮（BUN）水平采用全自動生化分析儀（Synchron 公司，型號UniCel800）檢測。腎小球過濾率（GFR）用簡化腎臟病膳食改良試驗公式計算［6］。

1.4.3 IL-18、KIM-1 水平檢測 兩組治療前后，均取晨尿5 mL 3 000 r/min 離心10 min，離心得到上清液，置于-80 ℃保存待檢，采用酶聯免疫吸附試驗測定白細胞介素-18（IL-18）、尿損傷分子（KIM-1）水平，IL-18 和KIM-1 檢測試劑盒由武漢博士德公司提供。

1.4.4 不良反應評價記錄 患者不良反應的發生情況，不良反應包括：肝功能受損、凝血功能異常、胃腸道反應和肺部感染。

1.5 統計學方法

使用SPSS 21.0 軟件分析數據。符合正態分布的計量資料以表示，組間比較用獨立樣本t檢驗，組內比較用配對樣本t檢驗，計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

試驗組臨床治療總有效率76.47%（26/34），對照組臨床治療總有效率50.00%（17/34），試驗組總有效率高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 腎功能指標

治療前，兩組患者GFR、24 h 尿蛋白、血漿白蛋白、BUN 水平無明顯差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者GFR、血漿白蛋白水平較治療前顯著升高，24 h 尿蛋白、BUN 水平較治療前顯著降低（P＜0.05）；治療后，試驗組患者GFR、血漿白蛋白水平明顯高于對照組，24 h 尿蛋白、BUN 水平明顯低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者腎功能指標比較（）

表2 兩組患者腎功能指標比較（）

注：與組內治療前比較，aP＜0.05。

2.3 血清IL-18、KIM-1 水平

治療前，兩組患者血清中IL-18、KIM-1 水平無明顯差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清中IL-18、KIM-1 水平較治療前顯著降低（P＜0.05）；治療后，試驗組患者血清中IL-18、KIM-1 水平明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者IL-18、KIM-1水平比較（ng/L，）

表3 兩組患者IL-18、KIM-1水平比較（ng/L，）

注：與組內治療前比較，aP＜0.05。

2.4 不良反應發生情況比較

治療后，兩組患者的不良反應集中表現在肝功能受損、凝血功能異常和胃腸道反應上，但兩組總不良反應的發生情況比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者并發癥發生情況比較［例（%）］

3 討論

RNS 是一種特殊的原發性腎病，其主要表現為患者經過糖皮質激素、多種免疫抑制劑等常規治療后，RNS 癥狀如蛋白尿，腎小球炎癥等無法緩解，并且病情多次反復，出現激素依賴和免疫系統紊亂等現象，甚至會引起一些嚴重并發癥如感染、腎衰竭、血栓等，極易威脅患者生命安全［7］。他克莫司通過與細胞受體結合生成復合物，從而抑制鈣通道，控制鈣離子內流。此外，他克莫司還可使T 細胞因子無法完成磷酸化過程，從而抑制T 細胞的轉化，降低炎癥因子對腎小球的電荷作用，因此他克莫司可抑制淋巴細胞聚集，達到抑制免疫反應作用，并可通過阻斷淋巴細胞誘導炎癥因子，而有較強的抗炎作用［8］。同他克莫司一樣，嗎替麥考酚酯也是臨床上一種新型的抗免疫藥物，通過口服進入人體內，代謝為霉酚酸，其可干擾腺嘌呤合成途徑，阻斷DNA 合成，以達到抑制T 細胞和B 細胞等免疫細胞作用［9］。有研究表明，對超過90%的RNS 患者激素減量效應顯著，并明顯改善腎功能［10］。王素芹等［11］研究表明，單獨應用嗎替麥考酚酯可有效減少蛋白尿，并大大降低腎病患者病情發展到腎衰竭。本研究結果表明試驗組治療效果優于對照組，與田明等［12］的研究結論類似，說明他克莫司聯合嗎替麥考酚酯治療能夠更好地發揮藥物的效用。兩組患者在治療后均出現不良反應，但試驗組與對照組的不良反應發生率并沒有顯著差異。

IL-18 是從小鼠體內分離出來的一種和IL-12組成很像的炎癥因子，其是由巨噬細胞分泌并對T細胞的增殖產生促進作用。KIM-1 是一種免疫球蛋白基因，有研究表明，其在上皮細胞的增殖和去分化過程中存在，因此推斷其與細胞增殖有關［13］。本研究結果顯示試驗組患者GFR、血漿白蛋白水平明顯高于對照組，24 h 尿蛋白、BUN 水平、IL-18、KIM-1 水平明顯低于對照組，與周仕群等［14］的研究結果類似，推測其可能原因是他克莫司聯合嗎替麥考酚酯治療能阻礙淋巴細胞聚集，抑制免疫反應，阻斷淋巴細胞誘導炎癥因子，而有較強的抗炎、改善腎功能作用。

綜上，他克莫司聯合嗎替麥考酚酯治療RNS 患者可顯著改善腎功能，減緩炎性反應，整體療效和患者耐受均較好。