基于解釋結構模型的我國生物醫藥創新能力影響因素分析

崔 蓓 王 磊

軍事科學院軍事醫學研究院衛生勤務與血液研究所 北京 100850

1 引言

當前，世界新一輪科技革命和產業變革加速演進，科技創新成為國家社會經濟發展的“關鍵變量”。黨的十九屆五中全會審議通過的《中共中央關于制定國民經濟和社會發展第十四個五年規劃和二○三五年遠景目標的建議》第一次明確提出，要堅持創新在我國現代化建設全局中的核心地位，把科技自立自強作為國家發展的戰略支撐。2020年9月11日，習近平總書記主持召開科學家座談會，作出堅持“四個面向”的重大戰略部署，其中面向人民生命健康凸顯了生物醫藥創新在促進經濟社會發展和改善民生中的關鍵性地位。

目前，我國生物醫藥創新能力發展仍存在著短板弱項。[1]技術方面，生物醫藥基礎研究能力薄弱，關鍵核心技術受制于人；產業方面，研發資金投入不足，產品同質化現象嚴重；政策方面，亟需與國際接軌，具體細則有待在實踐中進一步調整完善。本文從提升我國生物醫藥創新能力的現實需求出發，分析關鍵影響因素，構建解釋結構模型并探討其運行機制，為促進我國生物醫藥創新體系升級提供有價值的參考借鑒。

2 文獻綜述

生物醫藥創新能力是指生物醫藥行業內部所有創新主體，運用政府主導的創新政策，根據生物醫藥領域自身的特點，通過自主創新、集成創新、引進消化吸收再創新，解決生物醫藥領域關鍵技術問題，從而實現技術、產品、市場等創新產出，提升生物醫藥行業競爭力的能力。[2]國外研究機構圍繞影響生物醫藥創新能力的關鍵因素，開展了一系列調研分析。美國藥品研究和制造商協會(PhRMA)提出，各國對生物醫藥領域的支持力度不同是影響其創新能力的一個重要因素。生物醫藥行業競爭力及投資環境(BCI)[3]排名靠前的新興市場國家如新加坡、韓國、以色列等都出臺了相關政策，設立了大量的專項基金來支持和鼓勵生物醫藥創新和科技成果轉化，而同為新興市場的國家如印度、巴西、俄羅斯排名相對靠后，創新能力有待提高[4]。麥肯錫全球董事合伙人在第八屆中國醫藥企業家年會上指出，創新藥物的臨床價值、跨國藥企和本土企業的合作、突破性的原始創新數量等是真正提高生物醫藥創新能力的三個關鍵因素。德勤事務所(Deloitte)在評價報告中列出了對生物醫藥公司創新能力產生影響的因素，包括公司規模、外部創新環境、資金投入、預期收益以及新分子實體等。[5，6]斯坦福大學的生物設計創新項目強調了價值驅動是創新的關鍵因素，為研究員的資金、資源和數據保障提供了有力保障。[7]Bhaven等研究發現美國國立衛生研究院(National Institutes of Health，NIH)資助的研究成果中有30%被私營部門專利引用，這些私營公司因未獲得專利授權便使用非專利形式的知識產權，導致后續科學研究和產品開發成本大幅下降。所以專利政策的改變也是生物醫藥創新能力的重要影響因素之一。[8]適應性生物醫學創新 (Adaptive Biomedical Innovation，ABI) 以適應性決策為核心要素，強調了提供結構化決策框架和進行工藝創新的重要性。[9]

國內學者也從不同角度，對提升生物醫藥創新能力的相關影響因素進行了理論與實證研究。創新投入方面，陳紅川認為新產品的研發經費對于生物醫藥創新至關重要[10]；趙玉林將技術引進、技術改造以及消化吸收支出作為創新投入的關鍵因素[11]；曹陽等人除了考慮技術引進和改造之外，還增加了購買成交金額占GDP的比例這一因素[12]；孫峰等人提出，有研發活動的企業數量占比和建有研發中心的企業數量占比提高有利于提升創新能力[13]。創新產出方面，曹陽等人將創新產品市場占有率以及科技成果轉化率作為優先考慮的影響因素[14]；陳紅川在新產品產出中增加了新產品出口收入[15]。創新環境方面，茅寧瑩等人將創新基礎設施狀況、創新園區服務水平作為重要影響因素[16]；孫峰等人在創新環境指標中加入了經濟水平和科技資源等因素[17]。

本研究通過在中國知網(CNKI)、萬方、Pubmed等數據庫中檢索近十年來發表的與生物醫藥創新能力相關的文獻。通過人工判讀分析文獻內容，初步篩選出影響生物醫藥創新能力的因素。基于調查問卷、專家訪談等，對影響因素進行總結、歸納、提煉，最終提取我國生物醫藥創新能力的影響因素，并對其內涵進行了相應的解釋(表1)。

表1 生物醫藥創新能力影響因素及內涵

3 研究方法

解釋結構模型分析法(Interpretative Structural Modeling Method)又稱作ISM分析法，是美國J.華菲爾特教授為研究規模大、結構復雜的社會經濟系統問題而開發的研究方法。[18]ISM能夠有效將各影響因素之間復雜的關系轉化為直接、明確的結構關系，現在已經廣泛應用于現代系統工程。[19，20]

生物醫藥創新能力涉及的領域廣泛，體現為多學科交叉，各個因素之間都存在著一定的直接或間接的相互聯系。這些聯系或者是縱向的上下位關系，或者是橫向的并列關系。[4]因此，探討生物醫藥創新能力的影響因素是一項極為復雜的工程。[21，22]本文采用解釋結構模型，在分析各因素之間存在關系的基礎上，通過定性表示各因素之間存在的關系模型，把復雜因素進行結構化和層次化，最后把因素之間的所有關系(直接和間接關系)均用有向圖表示，并在這基礎之上進行研究分析。

3.1 模型矩陣生成

針對表1的10種生物醫藥創新能力影響因素及其相互關系，對其進行編號。首先，建立鄰接矩陣。邀請來自生物醫藥基礎研究、應用研究、管理部門、信息支撐等相關領域的21名專家組成專家小組。專家小組通過多次研討和打分，確定各機制因素之間的直接影響關系(表2)。最終數據確定的原則是取所有專家打分的平均值，平均值≥0.5時，最終數據為1；平均值<0.5時，最終數據為0。

表2 各因素之間的關系表

基于表2關系數據可以得到生物醫藥創新能力影響因素鄰接矩陣A。

其次，生成可達矩陣。對矩陣(A+I)進行冪運算1(冪運算基于布爾代數運算進行)，直到M=(A+I)r=(A+I)r-1,r≤n-1(n為因素個數)成立為止，此時M即為所求可達性矩陣。

鄰接矩陣A只能反映因素之間的直接關系，而可達性矩陣M中增加的1的元素，所表示的是相應的行因素與列因素之間存在間接的相互影響關系[23]，說明這些因素之間沒有直接關系，而是通過其他因素發生間接關系的。

3.2 影響因素層次劃分

根據可達矩陣M，矩陣中任意兩個要素均未出現回路，不存在強連通區域，可直接進行層次化處理。求出各因素的可達集合P(si)、先行集合Q(si)，以及共同集合P(si)∩Q(si)(表3)。

表3 影響因素的可達集和先行集

由表3可以得出S6、S7兩個因素處于層級的第一層。接著再將這兩個因素去掉，重新做一個層級梳理表，以此類推，劃分出各個層級，最終得到生物醫藥創新能力影響因素層級劃分結果(表4)。

表4 生物醫藥創新能力影響因素層級劃分結果

按照ISM方法的步驟，在分析生物醫藥創新能力影響因素之間相互關系的基礎上，得到了生物醫藥創新能力影響因素遞接結構關系模型(圖1)。將影響因素名稱填入圖1對應的數字標號，得到圖2。

圖1 結構層次圖

圖2 生物醫藥創新能力影響因素遞接結構關系模型

4 結果

根據圖2所示的遞接結構關系模型，生物醫藥創新能力的影響因素可以分為5個層級，各個層級的因素對生物醫藥創新能力的影響程度及發揮的作用有所不同。

4.1 直接影響因素

創新藥數量(S6)、創新集聚性(S7)是第1層級的因素，也是生物醫藥創新能力的直接影響因素。相比于其他影響因素，創新藥數量和創新集聚性對于生物醫藥創新能力的影響是最重要的。一方面，創新藥數量直接影響著生物醫藥的原創能力，對于提升我國生物醫藥創新思路具有重要的引領性作用；另一方面，創新集聚性直接影響著生物醫藥的成果轉化能力，在實現我國生物醫藥創新水平從跟跑、并跑跨越到領跑過程中發揮著加速劑作用。

4.2 間接影響因素

臨床試驗數量(S5)和NDA數量(S4)是第2層級的因素，技術平臺(S1)是第3層級的因素，研發機構投入(S2)和企業研發經費投入(S3)是第4層級的因素，也是我國生物醫藥創新能力的間接影響因素。這些影響因素既反映創新政策、創新環境、監管環境等底層影響因素在末端控制的有效性，又決定了創新藥數量和創新集聚性等頂層影響因素。

同時，間接影響因素在層級內部也存在著一定的相互促進和制約關系。其中，研發機構投入和企業研發經費投入是生物醫藥創新能力中核心的因素，直接決定技術平臺的質量和水平，也是影響生物醫藥創新能力提升的最重要的驅動力；技術平臺對臨床試驗數量和NDA數量均會產生影響，通過建立技術平臺體系，可以促進臨床試驗的開展和NDA的申請[24]；臨床試驗是創新藥申請的關鍵因素，NDA數量則直接影響了各類創新機構的集聚效應。

4.3 根本影響因素

創新政策(S10)、創新環境(S8)、監管環境(S9)是第5層級的因素，也是保障我國生物醫藥創新能力的最根本和最基礎的影響因素。目前，我國生物醫藥創新能力提升很大程度上依賴于國家和地方政府部門出臺的各項創新政策，對于生物醫藥創新能力的推動性作用不可輕視。同時，國家對企業等生物醫藥創新主體的投入力度，以及對藥品開發、臨床研究、新藥審批等環節的監督管理，對生物醫藥創新能力的上層各個因素都有著直接或間接的影響，即對生物醫藥創新中各因素都起著重要的導向性作用。[25，26]

本研究針對生物醫藥全領域的創新能力開展相關影響因素分析，共得到5個層級的遞接結構關系，尤其是加強創新集聚性對提升生物醫藥創新能力的直接影響，為加速我國生物醫藥創新提供了新思路。

5 結論與建議

5.1 結論

我國生物醫藥創新能力的影響因素較多、關系復雜[27]，本文通過解釋結構模型分析各種影響因素及其之間的相互作用關系，得出以下結論：通過加強政府在生物醫藥領域中政策、環境等導向性作用，鼓勵研發機構和企業進一步加大經費投入，將極大推動生物醫藥創新全鏈條(包括上下游)中各類技術平臺的建設和發展，大幅提升臨床試驗、NDA、創新藥的數量和質量，從而吸引研發、孵化、檢測、中試、咨詢等研發機構和企業向一定地區靠近，使生物醫藥成為最具爆發力、增長力和創新力的科技制高點。[28，29]同時，這種創新集聚又有利于發揮集聚經濟的外部性對創新的促進作用，對政府優化創新政策、環境等實施細則有著重要的參考借鑒意義，最終整個生物醫藥創新體系形成了良性的閉環雙向發展模型。

5.2 建議

5.2.1 強化政策環境對生物醫藥創新能力的保障支撐

自2006年以來，我國相繼出臺了鼓勵生物醫藥創新發展的政策、規章、制度，包括《“十四五”生物醫藥產業發展規劃》《生物制品批簽管理辦法2020修訂版》《藥品生產監督管理辦法2020修訂版》《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國疫苗管理法》等，涉及生物醫藥創新技術路線、研發生產規范以及資金支持等內容。長三角地區、京津冀地區、珠三角地區等陸續出臺了大量的支持性政策，設立專項資金補貼、探索跨省合作模式，推動區域生物醫藥創新能力升級。但是，這些政策大多鼓勵以大型制藥企業作為創新主體，對于創新型中小企業尤其是生物技術公司的支持較為有限。同時，在知識產權保護制度、現代化的監管政策引導方面也存在一些政策法規相對滯后等問題，從而制約了未來一些有前景的創新產品的研發進程。[30]因此，建議針對不同創新主體，出臺具體的創新激勵政策細則，提供具有普適性的創新環境，對生物醫藥創新機構起到重要的導向性和支撐性作用。[31，32]

5.2.2 加大經費投入和技術平臺在生物醫藥創新能力中發揮的基礎性作用

按照《國家中長期科學和技術發展規劃綱要(2006—2020年)》，我國在“十一五”期間啟動了重大新藥創制、重大傳染病防治等一系列科技重大專項，旨在發揮新型舉國體制優勢，加大經費投入和推進技術平臺建設，實現生物醫藥等重點領域跨越式發展。[33]專項圍繞重大品種開發、創新體系建設、國產藥品國際化、中藥現代化、醫藥產業發展五個標志性成果，凝練目標、聚焦重點，在生物醫藥研發創新能力方面取得了長足的進步。同時，我國企業在生物醫藥領域的經費投入力度也進一步加大，研發經費投入強度持續提高。數據顯示，2020年A股上市的1 109家公司中，累計投入的研發費用總額約為4 852億元。其中，研發投入總額占營業收入比例超過20%的公司有28家；這28家公司中，排在前6位的公司均來自生物醫藥領域。[34]

盡管如此，目前我國生物醫藥行業在全球還處于快速跟進式創新階段，“me too”類產品比較多，同質化現象也比較普遍。如針對程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)這一靶點，有上百家藥企在扎堆研發新藥；針對表皮生長因子受體(EGFR)的靶向藥物，已有50多家藥企在申報臨床試驗；而作為主要在腫瘤細胞表達的蛋白，Claudin18.2可以成為靶向藥物精準打擊的對象，吸引了近40家企業開展研發工作。[35]另一方面，政府和地方部門的經費投入大多聚焦上游的基礎研究，對于下游的應用研究尤其是上下游的成果轉化方面支持力度還很薄弱。一些重要的原創性設備、試劑以及“卡脖子”生物關鍵技術還掌握在國外發達國家手中，嚴重影響了我國生物醫藥領域的整體創新能力和水平。因此，建議加大對下游應用研究、多元化的成果轉化能力的資金支持，建立國家級的具有示范應用效應的技術平臺，推動真正的創新能力形成。

5.2.3 關注成果產出和創新集聚效應對生物醫藥創新能力的正向反饋

“十三五”時期，國家工信部等六部委印發《醫藥工業發展規劃指南》，明確提出各級政府根據生物醫藥行業發展需要，結合當地資源和環境建設優勢，科學規劃生物醫藥創新產業集聚區。[36]目前，我國在北京、深圳、天津、蘇州等地建設了一批生物醫藥產業核心園區，逐漸呈現集聚發展態勢。如中關村生命科學園從基礎研究到轉化、臨床試驗，擁有產業研究平臺、創新創業平臺、金融服務平臺等各類科研和產業服務平臺，已經在園區內形成全鏈條閉環，為園區自主創新能力提升提供有力的支撐。張江生物醫藥基地加快從高校向產業的技術轉移，設立專業孵化平臺、CRO專業服務平臺、外包服務平臺和設備共享平臺，吸引越來越多的公司在張江藥谷設立或擴大其研發中心，邁入基于自主創新的快速發展新階段。蘇州BioBAY園區致力于以“專注、聯合、創新”的態度，構建世界一流的生物醫藥產業生態圈，將生物醫藥行業資本、人才、科技等資源有效整合，并以基金為依托，成立醫療器械企業孵化器，大力扶持初創型企業，搭建產業信息與資源共享平臺，推動創新要素集聚與網絡化、協同化發展。盡管如此，這些園區的作用僅限于所在地及周邊，難以形成覆蓋全國的生物醫藥創新能力輻射效應。因此，建議在各個省設立國家生物醫藥創新園區，集研發、臨床、制造、應用等功能于一體，最大限度地實現各創新主體合作共贏以及生物醫藥創新能力基地的高標準建設。在此基礎上，形成“龍頭引領、園區支撐、跨區聚集、全域發展”的國家生物醫藥創新空間布局的新格局。

作者聲明本文無實際或潛在的利益沖突。