醫學科學

委內瑞拉馬腦炎病毒結合受體的分子機制

中國科學院生物物理研究所章新政課題組和清華大學醫學院向燁課題組合作，解析了委內瑞拉馬腦炎病毒（VEEV）病毒樣顆粒及其與人源受體分子LDLRAD3復合物的高分辨冷凍電鏡結構，揭示了甲病毒家族核衣殼蛋白和糖蛋白相互作用的病毒顆粒組裝機制，以及VEEV與受體特異性結合的分子機制。相關成果發表于Nature。VEEV是一種可以感染人類和所有馬科動物的RNA包膜病毒，屬于甲病毒家族，可以通過蚊子傳播及可經氣溶膠高效傳播，引發進行性中樞神經疾病和并發癥，嚴重可導致死亡。此病毒在南美洲有大量感染病例報道，目前尚無疫苗和有效治療藥物。鑒于其能引發中樞神經疾病的危險性，VEEV被定為生物安全3級（BSL3）病毒。

VEEV VLP與受體復合物的高分辨率結構及相互作用（圖片來源于中國科學院生物物理研究所網站）

引起嗎啡戒斷負性情緒的神經元集群和環路機制

復旦大學腦科學研究院/醫學神經生物學國家重點實驗室王菲菲/馬蘭科研團隊，發現中央杏仁核腦區促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）神經元與腹側被蓋區（VTA）被嗎啡激活的獎賞神經元間的抑制性神經環路介導嗎啡戒斷引起的負性情緒。相關成果發表于Molecular Psychiatry。嗎啡具有良好的鎮痛作用，同時也會帶來強烈的欣快感（獎賞效應），但長期使用后停藥會誘發戒斷癥狀和負性情緒（負性強化效應），導致對嗎啡的依賴或成癮。研究表明，嗎啡作用于腦獎賞系統而引起欣快感，而其戒斷癥狀主要是由于獎賞系統功能下調和壓力應激系統的激活介導。

惡性高熱病性心律失常的病理生理學新機制

首都醫科大學基礎醫學院羅大力教授團隊發現骨骼肌型集鈣蛋白-1（Calsequestrin-1，Casq1）在心臟的表達，參與心率和肌漿網鈣穩定性的調節，Casq1的表達缺失是高熱和麻藥誘導惡性高熱性心律失常重要的病理生理學基礎。相關成果發表于Circulation。惡性高熱病（malignant hyperthermia，MH）是一種隱性遺傳病，當患者遇到高溫、吸入性麻藥或肌松藥以及劇烈運動后出現高熱、肌僵直、肌溶解和各種心律失常，如不及時治療死亡率達85%以上。Casq1基因缺失小鼠的心室肌細胞在麻藥作用下出現異常的鈣波和早/遲后去極化。吸入性麻藥或高溫致使心臟和骨骼肌的Casq1由多聚體形態解聚呈單體。

皮膚癌流行病學研究進展

北京大學腫瘤醫院李文慶課題組研究驗證了自然發色是皮膚角質細胞癌的獨立相關因素。相關成果發表于Journal of the American Academy of Dermatology。該研究基于迄今最大規模的前瞻性研究數據，系統探討了自然發色與皮膚角質細胞癌發生風險的關系。通過整合國際著名三大隊列研究共205410名研究對象，發現較淺發色者發生皮膚角質細胞癌的風險顯著增加，而較深發色者的發生風險顯著降低，其中黑發色與最低的皮膚角質細胞癌發生風險有關。進而發現，淺色毛發者更易發生肢端部位的角質細胞癌，特別是鱗狀細胞癌。這些關聯均獨立于過度紫外線照射、皮膚癌家族史和Fitzpatrick皮膚分型等因素。

動脈粥樣硬化發生新機制

中山大學中山醫學院梁思佳副教授、周家國教授和中山大學附屬第一醫院區景松教授團隊合作，揭示了巨噬細胞NFATc3（活化T細胞核因子c3）通過上調miRNA-204抑制動脈粥樣硬化形成的作用機理。相關成果發表于European Heart Journal。動脈粥樣硬化是一種炎癥反應啟動的脂質沉積性疾病，是多種心腦血管疾病的共同病理基礎，容易導致腦卒中、冠心病及心肌梗死等心腦血管事件。深入探討動脈粥樣硬化發病機制，尋找新防治靶點，對治療動脈粥樣硬化性心腦血管疾病具有重要的科學意義和價值。該研究發現胞漿miRNA-204-5p靶向抑制SR-A，胞核miRNA-204-3p靶向抑制CD36，兩者共同抑制巨噬細胞泡沫化和動脈粥樣硬化。

單核/巨噬細胞NFATc3抑制泡沫細胞形成和動脈粥樣硬化分子機制模式圖（圖片來源于中山大學網站）

肝惡性腫瘤影像診斷深度學習新模型

上海交通大學醫學院附屬新華醫院顧勁揚教授團隊、附屬仁濟醫院劉穎斌教授團隊、生命科學技術學院俞章盛教授團隊和杭州市第一人民醫院徐驍教授團隊合作，提出了一種運用深度學習基于患者術前多期造影增強CT和臨床數據對肝臟惡性腫瘤進行判別的智能診斷系統，達到與資深放射科醫生相當的判別水平。相關成果發表于Journal of Hematology & Oncology。該研究構建的智能系統運用深度CNN和門控RNN，整合包含患者術前多期造影增強CT和臨床特征的多模態數據，實現了對HCC、ICC和轉移性肝癌的有效鑒別，具有與經驗豐富的醫生相當的診斷水平，并且在不同中心驗證中表現出良好的泛化能力。

突變介導的寨卡病毒適應性進化促進病毒感染蚊蟲和哺乳動物

清華大學醫學院程功教授團隊與國內外合作者揭示了適應性進化導致寨卡病毒流行機制。相關成果發表于PNAS。近年來寨卡病毒在世界范圍內的感染流行被認為是嚴重的公共健康威脅。研究發現，寨卡病毒衣殼蛋白（Capsid）第106個殘基處的蘇氨酸（T）到丙氨酸（A）突變促進了其在蚊蟲、人類免疫細胞和小鼠模型中的感染。在“媒介-宿主-媒介”傳播循環模型中，該突變體同樣表現出了更高的傳播效率及更強的感染能力。機制研究表明，這一點突變可提高寨卡病毒NS2B-NS3蛋白酶對衣殼蛋白的切割效率，促進感染性病毒顆粒的組裝，從而導致突變后的寨卡病毒對蚊蟲和哺乳動物宿主的感染能力大幅上升。

有機污染物對血腦屏障的影響研究

中國科學院水生生物研究所環境毒理學學科組楊麗華等人研究了新污染物四溴鄰苯二甲酸雙酯（TBPH）對斑馬魚血腦屏障和中樞神經系統的影響。相關成果發表于Journal of Hazardous Materials。很多持久性有機污染物具有較高的脂溶性，因此推測其可以通過血腦屏障對中樞神經系統造成損傷（central nervous system，CNS），但尚未有直接證據支持。研究發現TBPH可以增加活體模型斑馬魚血腦屏障的通透性，這可能是由于TBPH可以與緊密連接蛋白發生作用，從而影響其結構完整性。TBPH早期暴露對斑馬魚幼魚的發育、神經遞質和運行行為等常規神經毒性指標沒有顯著影響，但可以顯著抑制幼魚的趨光性行為。