復(fù)合固體堿催化一鍋法合成愈創(chuàng)木酚甘油醚研究

陳昌略，王必偉

（浙江海洲制藥有限公司，浙江 臨海 317000）

愈創(chuàng)木酚甘油醚是具有化痰、鎮(zhèn)咳、解痙作用的祛痰藥，也是β-受體阻滯劑、美索巴莫、美芬諾酮等藥物的重要中間體[1]。在前列腺炎、精囊炎、尿道感染等疾病的治療上也有較好的療效[2-3]。愈創(chuàng)木酚甘油醚的合成方法概括起來有4種[4-5]：1）在堿的作用下，由環(huán)氧氯丙烷或氯代甘油和愈創(chuàng)木酚縮合，酸化水解制得；2）由縮水甘油和愈創(chuàng)木酚經(jīng)有機(jī)堿催化下反應(yīng)制得；3）在碳酸鉀作用下，α-鹵代丙烯和愈創(chuàng)木酚縮合后，再水解制得；4）由對甲苯磺酸異丙叉甘油酯出發(fā)，制得愈創(chuàng)木酚異丙叉甘油醚，再水解制得。

為了降低反應(yīng)成本，減少環(huán)境有污染，簡化反應(yīng)步驟，節(jié)能降碳。本研究選擇復(fù)合固體堿為催化劑，采用一鍋法反應(yīng)技術(shù)，以鄰苯二酚、α-鹵代丙烯和鹵溴烷為原料，經(jīng)縮合、氧化水解制得愈創(chuàng)木酚甘油醚產(chǎn)物。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

儀器：78-1型磁力加熱攪拌器，RE-2000型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，BSDL-124 型電子天平，X-4 數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)測定儀（溫度計(jì)未校正）。

試劑：鄰苯二酚，α-氯代丙烯，溴甲烷和氯甲烷，丙酮，乙腈，次氯酸鈉質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%溶液，四氫呋喃，均分析純。

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

1.2.1 愈創(chuàng)木酚甘油醚的合成

在裝有回流裝置的150 mL三口瓶中，分別加入鄰苯二酚11 g（0.1 mol），固體堿催化劑5 g，α-氯代丙烯8.5 g（0.1 mol），溶劑50 mL，攪拌，升溫至60 ℃，反應(yīng)3 h，再加入溴甲烷10.5 g（0.1 mol），反應(yīng)2 h，使反應(yīng)溫度降至室溫后，逐漸加入次氯酸鈉質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%的水溶液80 mL，再慢慢升溫至60 ℃反應(yīng)3 h。冷卻至室溫，靜置、過濾，濾液分層，水層用乙腈（10×4 mL）萃取，合并乙腈層、干燥、濃縮后用柱層析分離（CH2Cl2、MeOH 體積比17:1），濃縮，得白色粉末狀固體，熔點(diǎn)78～79 ℃，收率91.8%。

反應(yīng)式為（X=Cl、Br）：

1H-NMR（400 MHz，CDCl3）δ：2.89～2.92(dd,1H)，3.63～3.65(d,2H)，3.73～3.83(m,2H)，3.85(s,3H)，4.02～4.12(m,3H)，6.87～6.98(m,4H）；13CNMR（400 MHz,CDCl3）δ：55.94，63.98，70.20，72.17，111.97，114.87，121.22，122.27，148.11，149.76。MS（m/z）：199（M+H）+。

1.2.2 催化劑的制備

取100 g γ-Al2O3，5 g水玻璃作為粘結(jié)劑，10 g MgO，混合研磨1 h，再加入20 g Ca(OH)2，3 g 聚丙烯酰胺（相對分子質(zhì)量8×106～10×106），繼續(xù)混合研磨2 h，加入20 g 水研磨均勻后，用擠條機(jī)擠壓成φ1.6 mm 條狀，放入紅外燈下烘干5 h，再放入烘箱中100 ℃干燥10 h，最后置于馬弗爐中500 ℃焙燒4 h，得到固體堿催化劑，冷卻后置于干燥器中備用。

2 結(jié)果與討論

2.1 投料比的影響

通過對反應(yīng)機(jī)理的分析來看，反應(yīng)在堿作用下，鄰苯二酚的2個(gè)羥基分別與α-氯代丙烯和鹵甲烷脫去鹵化氫生成醚，然后雙鍵在次氯酸鈉水溶液氧化下生成環(huán)氧化物，再水解制得目標(biāo)產(chǎn)物。理論上鄰苯二酚與α-氯代丙烯和鹵甲烷的反應(yīng)是等摩爾的關(guān)系。因此，用TLC 跟蹤，以丙酮為溶劑，在碳酸鉀作用下，回流3 h，考察了鄰苯二酚（C6H6O2） 與α-氯 代 丙 烯（C3H5Cl） 和 鹵 甲 烷（CH3X）的投料比對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1。

表1 投料比的影響Tab 1 Influence of feeding ratio

由表1 可知，當(dāng)鄰苯二酚與α-氯代丙烯以1:2的摩爾比進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，鄰苯二酚的轉(zhuǎn)化率70%，生成一取代物和二取代物的摩爾比2:1。

當(dāng)鄰苯二酚與氯甲烷以1:2的摩爾比進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，鄰苯二酚的轉(zhuǎn)化率76%，生成一取代物與二取代物的摩爾比1:1；當(dāng)鄰苯二酚與溴甲烷以1:2的摩爾比進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，鄰苯二酚的轉(zhuǎn)化率92%，生成一取代物和二取代物的摩爾比1:3。表明溴甲烷的活性高于氯甲烷，這也與理論相符。

當(dāng)鄰苯二酚與α-氯代丙烯和溴甲烷以1:1:1 的摩爾比同時(shí)加料進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，鄰苯二酚的轉(zhuǎn)化率達(dá)到了91.6%，但是溴甲烷生成的二取代物比例偏高，因此，改變加料方式，先讓鄰苯二酚與α-氯代丙烯反應(yīng)3 h后，再加入溴甲烷，此時(shí)鄰苯二酚的轉(zhuǎn)化率達(dá)到95.2%，目標(biāo)產(chǎn)物的收率達(dá)到94.1%。

2.2 反應(yīng)溶劑的影響

當(dāng)鄰苯二酚與α-氯代丙烯和溴甲烷的加料摩爾比為1:1:1 時(shí)，對丙酮、乙腈、四氫呋喃三種反應(yīng)溶劑進(jìn)行了討論。結(jié)果見表2。

表2 反應(yīng)溶劑的影響Tab 2 Influence of reaction solvent

由表2可知，當(dāng)以丙酮為溶劑時(shí)，溶劑沸點(diǎn)較低溶劑損失較大；當(dāng)以四氫呋喃為溶劑時(shí)，反應(yīng)速度較快，但是后處理時(shí)溶劑損失量也大，應(yīng)是反應(yīng)中生成的氯化氫導(dǎo)致的溶劑損失；在選擇沸點(diǎn)較高一些的非質(zhì)子極性溶劑乙腈為溶劑時(shí)，溶劑和產(chǎn)品可以直接分離，后處理簡單，收率也高。

2.3 反應(yīng)溫度的影響

選定反應(yīng)溶劑為乙腈，投料摩爾比為1:1.1時(shí)，選擇了室溫、回流溫度和低于回流溫度進(jìn)行了討論，結(jié)果見表3。

表3 反應(yīng)溫度的影響Tab 3 Influence of reaction temperature

由表3可知，常規(guī)條件下溫度較高有利于該反應(yīng)，當(dāng)選擇室溫下進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)品收率較低；當(dāng)選擇溶劑的回流溫度時(shí)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)得到的產(chǎn)品收率與反應(yīng)溫度在60 ℃時(shí)的結(jié)果一樣。

2.4 反應(yīng)時(shí)間的影響

對反應(yīng)時(shí)間的討論涉及到鄰苯二酚與α-氯代丙烯的反應(yīng)時(shí)間和與溴甲烷的反應(yīng)時(shí)間結(jié)果見表4。

表4 反應(yīng)時(shí)間的影響Tab 4 Influence of reaction time

由表4可知，當(dāng)鄰苯二酚與α-氯代丙烯反應(yīng)1 h后，加入溴甲烷再反應(yīng)1 h，產(chǎn)品收率較低；當(dāng)鄰苯二酚與α-氯代丙烯反應(yīng)3 h 后加入溴甲烷反應(yīng)2 h，以及鄰苯二酚與α-氯代丙烯反應(yīng)3 h后，再延長溴甲烷的反應(yīng)時(shí)間為3 h時(shí)，產(chǎn)品收率均超過97%。

2.5 催化劑的影響

復(fù)合固體堿催化劑可再生、活性高、能耗少[6]。從節(jié)能降碳和規(guī)?；纳a(chǎn)出發(fā)，應(yīng)用了復(fù)合固體堿替代常規(guī)無機(jī)堿進(jìn)行反應(yīng)，且采用簡單的機(jī)械混合法以γ-Al2O3為載體，氧化鎂和氫氧化鈣為無機(jī)堿，聚丙烯酰胺和水玻璃為粘結(jié)劑,，通過機(jī)械混合研磨、擠壓成型、烘干、焙燒制得。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，利用復(fù)合固體堿進(jìn)行上述反應(yīng)，鄰苯二酚的轉(zhuǎn)化率達(dá)到93%，目標(biāo)產(chǎn)物的收率提升到92%。

2.6 愈創(chuàng)木酚甘油醚的合成

雙鍵在次氯酸鈉水溶液氧化下，首先生成環(huán)氧化合物，然后再水解開環(huán)。因此，在室溫加入次氯酸鈉水溶液后，逐漸升溫到60 ℃攪拌反應(yīng)3 h后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氧化和水解反應(yīng)已經(jīng)完成，經(jīng)后處理產(chǎn)物收率91.8%。

3 結(jié) 論

采用一鍋法反應(yīng)技術(shù)，在復(fù)合固體堿催化下，以鄰苯二酚、α-氯代丙烯和溴甲烷為原料，經(jīng)縮合、氧化和水解反應(yīng)，成功制得愈創(chuàng)木酚甘油醚產(chǎn)物。收率91.8%。利用核磁共振、紅外光譜和質(zhì)譜對產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。該合成方法綠色環(huán)保、反應(yīng)條件溫和易控，為規(guī)?；a(chǎn)提供了新的思路。