一次性手術醫療器械包裝封口淺析

向文灝 孫美姣

（1.上海微創醫療機器人（集團）股份有限公司；2.上海微創醫療器械（集團）有限公司）

前 言

手術過程中用到的器械有手持式非動力器械、動力器械、腔鏡器械以及介入手術用到的器械[1]，也可分為重復使用手術器械和一次性手術器械。一次性醫療器械包裝中最為關鍵的一項為無菌屏障系統，在GB/T 19633和ISO 11607最終滅菌醫療器械包裝的描述，無菌屏障系統與保護性包裝共同組成最終滅菌醫療器械的包裝系統。無菌屏障系統指的在對被滅菌的醫療器械在規定條件下由密封或者閉合的袋、容器形成防止微生物進入的保護屏障，因此包裝的材料參與滅菌過程，并且其選擇與滅菌方法直接相關。

滅菌方法化學滅菌主要用的滅菌劑有過氧化氫、環氧乙烷和氧化丙烯等，物理滅菌方法主要有加熱（干熱和濕熱）滅菌、紫外線滅菌、微波和輻射滅菌。一次性醫療器械常用的滅菌環氧乙烷滅菌、輻射滅菌和濕熱滅菌（蒸汽滅菌）。

由于包裝直接參與滅菌過程，并且對滅菌的預期效果起到決定性作用。因此在對醫療器械的管理上，被特別指出包裝也是器械的組成部分之一[2]。

1.形成無菌屏障的包裝類型

無菌醫療器械的包裝選擇前首先要先明確可使用的滅菌方法，不同的滅菌方法會對包裝材料產生不同的影響以及對滅菌效果產生不一樣的結果。如蒸汽滅菌，一般會選用加壓溫度達到120℃或者以上的蒸汽溫度，這樣溫度下對一些塑料包裝以及膠粘劑會產生改變物理性能的變化，導致包裝出現不確定性。

而環氧乙烷滅菌（ETO）會產生殘留，殘留環氧乙烷存在毒性，因此需要通過解析之后才能正常使用，并且塑料件本身對環氧乙烷產生吸附，需要通過升溫和減壓的方法加速環氧乙烷的散失[3]。而輻射滅菌則會影響塑料包裝材料顏色和穩定性。

因此在對無菌屏障用包裝進行設計和選擇前，首先明確滅菌方法。目前主流對于工業化大批量的滅菌方式還是以環氧乙烷滅菌為主。

對于無菌醫療器械，包裝的破損及代表無菌屏障失效，如 GB/T 19633中明確了密封的完整性是指規定條件下密封確保防止微生物進入的特性，特別在手術器械預制滅菌包裝，均會對此進行警告，并在包裝上進行相關的標識符號警示，如YY/T 0466.1-2016 醫療器械 用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求中規定符號（如圖1），其代表含義如果產品無菌屏障系統或其包裝受損，不得使用。

圖1 包裝破損切勿使用標識

包裝材料對于微生物的屏障主要取決是否具有滲透性，微生物一般是依附在灰塵顆粒進行轉移，因此材料的滲透性差相對而言對于微生物阻隔性也高，但對于環氧乙烷滅菌效果也降低，環氧乙烷做為氣體滅菌其需要滿足對包裝內外產生流動性。

而一些纖維材料，如紙和特衛強?Tyvek?是通過纖維交錯不規則的網格結構形成非徑直的通道，而是形成曲折通道（tortuous pathway）來滿足透氣性但可以有效阻隔微生物的進入。選擇合適的包裝系統可以參考 EN 868-1微生物屏障評估，相關流程如圖2所示，其首要判斷的是包裝材料是否具備透氣性，再確認材料是否滿足微生物屏障要求，最后再確認材料組成的包裝系統是否具有微生物屏障功能。

圖2 微生物屏障評估方案

常見的無菌屏障的包裝類型分為袋成型和預制熱成型即吸塑包裝。對于大批量生產袋類包裝需求，會使用FFS（form-fill-seal）系統進行流水線式操作。做為一次性醫療器械制造商一般選擇的是其形成無菌屏障的主要原理均為在一面膜或蓋材上涂膠，通過熱熔后，膠粘形成密封空間，再進行滅菌使得包裝內的所有微生物永久失去活性。

另一種通過閉合型式形成封閉空間主要是在醫療機構使用的包裝系統，并不適合一次性手術器械。

據有關數據顯示無菌醫療器械召回中有47%與無菌相關的召回是由于包裝缺陷造成，而10%是直接由于包裝問題引起，這10%中包裝密封問題占了26.3%，包裝上出現孔洞占了31.4%[4]。

因此包裝控制不當將會直接造成整個醫療器械的質量過程破壞。在這樣條件下，形成了一批對包裝控制的相關法規要求，國家藥品監督管理局并發布了中國醫藥行業標準YY/T 0681無菌醫療器械包裝試驗系列方法來對無菌包裝的可靠性進行驗證指導。

2.一次性手術器械無菌屏障方案

基于某一次性手術器械結構條件，通過微生物屏障評估方案，考慮使用環氧乙烷滅菌方式進行滅菌，使用市場上常見的共聚聚酯材料的吸塑結構配合具有較好透氣性的特衛強?Tyvek?材質用于做為蓋材。蓋材一般分為有涂層和無涂層，需要根據實際產品需求，選擇合適蓋材和吸塑材質搭配為最佳組合。

兩種包裝材料之間的密封或粘合性要足夠的牢固，不會受到常規運輸搬運的影響，但剝離不能過于困難，需要能夠輕松順利剝離，如果剝離太困難，在手術室使用情況下會對手術過程造成影響。

圖3 某一次性手術器械包裝

微生物屏障系統以密封型式成型，熱壓封口機可以分為板式熱封、滾輪式熱封、帶式熱封、滑動滾壓式熱封、熔切式、超聲波熱封等等[5]。而本案例使用的為最普通的板式熱封，其原理為采用電加熱的方式，將要封合的蓋材和吸塑緊壓在耐熱橡膠,通過溫控器控制加熱溫度，將加熱板的加熱溫度在相應的溫度波動范圍內保持一定時間，實現包裝熱合封口使得放置于上下封口模具之間的蓋材與吸塑盒受熱粘連在一起，最終形成密封的微生物屏障，通過滅菌后成為無菌屏障系統。熱封設備型式參見圖4。

圖4 板式熱封機

為了驗證該微生物屏障的可靠性，其驗證方法主要涉及對包裝封口工藝的設備驗證（IQ），運行驗證（OQ），性能驗證（PQ）。

3.密封工藝驗證方案

密封工藝的驗證主要目的是為了確定在密封過程中，密封效果能滿足預期需求。如設備驗證則為了確定設備各關鍵部件及設備本身處于良好的運行狀態，設備性能滿足驗證方案的要求。運行驗證和性能驗證則為了確定在正常生產過程中，無菌屏障系統符合預期設計需求。

設備驗證（IQ），對于板式封口用設備一般結構主要包括設備本身供應壓力，對于封口主要施加影響因素為溫度，時間和封口寬度。通過對設備的檢驗校準確定設備所設定的相關參數是否在執行過程有存在可接受的偏差，以及偏差的范圍。

運行驗證（OQ），一般參考YY/T 0698最終滅菌醫療器械包裝材料，密封寬度不小于6 mm，密封強度的最小值為1.2N/15 mm寬度。根據壓力，密封寬度以及加熱溫度和加熱時間的不同配合對封口效果進行預期的參數設計，根據封口外觀的情況以及相應的測試，如封口強度測試，染料滲漏測試等再進行更合理的參數范圍確認。

性能驗證（PQ），期望驗證在正常的生產操作與環境波動下，不同的生產工人經過培訓后操作，OQ確認的參數具有充足的過程能力，可持續穩定的輸出合格產品。是以運行驗證的結果為核心參數，其中性能驗證一般應制造3批或3套密封無菌屏障系統[6]，通過不同操作人、不同時間或不同批號材料來進行性能驗證的批次區分。同樣對于性能驗證的樣品進行相應的物理性能測試，對測試結果的穩定性進行分析是否滿足設計需求。

加速老化驗證，使用已經通過PQ后的參數的制成品，在相應的實時老化未能完成之前，通過提高環境溫度所施加的影響加速模擬時間對無菌屏障帶來的變化，是一種并行于實時老化，對無菌屏障是否能滿足貨架壽命的驗證方法，但其不能替代實時老化。

運輸測試驗證，在完成老化方案后，針對物流運輸搬運環境的條件，對無菌醫療器械的包裝系統進行運輸測試驗證。

檢查包裝系統經歷完整的貨架壽命老化和運輸搬運的苛刻條件后，無菌屏障系統是否仍然具備微生物屏障的功能，以及產品是否能滿足預期的功能需求。

結 語

經過測試后，該無菌屏障系統在密封外觀、封口強度以及滲漏測試均滿足預期需求，而相應的封口強度測試，最大值為 13.63N，最小值為8.93N。

對于無菌醫療器械包裝在監管機構上最為關注的為包裝密封完整性和包裝控制，而對于完整性的邏輯，一般是基于物理測試來確定整個包裝的完整性，如圖2所示評估方案，如果已知材料提供微生物屏障，并且包裝的密封完好無損，則包裝系統的無菌屏障完好無損。

而對于包裝控制更多要求保留足夠的文件和記錄，依靠設備的校準、溫度及壓力等封口工藝參數的記錄等來控制包裝工藝過程。并且對于整個包裝工藝需要進行定期再確認計劃，如材料、設備均沒有發生改變，應定期進行無菌屏障系統的封口再確認。

而非定期如無菌屏障原材料發生重大改變，生產場地發生改變，滅菌過程發生改變，以及出現客戶投訴或者質量問題等，都將觸發無菌屏障系統封口過程進行再確認過程。

盡管在整個產品生命周期內，對于微生物屏障仍然存在很多環境因素挑戰，使得一次性手術醫療器械包裝封口過程中更需要依靠強有力的專業驗證和充足支持文件來保障生產規范性。