雙靶向藥物聯合化療治療人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌患者不良反應的觀察與護理

周雙 汪洋 張芳

（天津醫科大學腫瘤醫院 國家腫瘤臨床醫學研究中心 天津市“腫瘤防治”重點實驗室天津市惡性腫瘤臨床醫學研究中心，天津300060）

人表皮生長因子受體2(Human epithelial growth factor receptor-2，HER-2)陽性乳腺癌患者約占乳腺癌患者的1/5～1/3，HER-2陽性乳腺癌侵襲性高、分化程度低、預后差[1]。曲妥珠單抗(Trastuzumab)是重組的人源化抗P185 HER-2的單克隆抗體，與HER-2蛋白有高度的親和力，可與HER-2受體胞外結構域Ⅳ區結合，從而阻斷HER-2基因表達，但由于曲妥珠單抗無法阻止HER-2／HER-3或HER-2／HER-1異源二聚體的形成，易導致腫瘤細胞逃逸，仍有約25%的HER-2陽性早期乳腺癌患者會出現復發。帕妥珠單抗(Pertuzumab)是針對HER-2標靶的單克隆抗體，它會彌補曲妥珠單抗的缺陷，作為新型的人源化單克隆抗體，以互補的方式更完整封鎖HER-2的介導。基于其與曲妥珠單抗在分子機制水平的協同促進作用[2-3]，近年來眾多臨床試驗開始探索帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗和（或）紫杉醇類化療藥用于HER-2陽性乳腺癌患者的治療。2019年6月至2020年1月，我科共有34例HER-2陽性乳腺癌患者接受帕妥珠單抗、曲妥珠單抗聯合紫杉醇方案治療，無進展生存期和總生存期顯著延長。其中29例出現不良反應，通過在治療期間采取相應的護理措施取得了良好的效果。現將護理體會總結如下。

1 臨床資料

2019年6 月至2020年1月，我科行帕妥珠單抗、曲妥珠單抗聯合紫杉醇類藥物治療發生不良反應的HER-2陽性乳腺癌患者29例，在此之前均接受過蒽環類藥物化療4個周期。患者均為女性，年齡33～78歲，平均（47.20±11.40）歲。本組患者經蒽環類藥物化療4個周期及帕妥珠單抗、曲妥珠單抗聯合紫杉醇化療治療>4個周期后，病理完全緩解（pCR）3例，臨床完全緩解（cCR)5例，部分緩解(PR)13例，穩定（SD）8例。采用常見不良反應事件評價標準（Common terminology criteria for advanced events，CTCAE）5.0版，29例患者不良反應發生情況及嚴重程度見表1，其中8例患者出現了2種以上不良反應。經過治療和護理，所有患者均安全完成治療。

表1 29例患者不良反應發生情況及嚴重程度（例）

2 給藥方式

29例HER-2陽性乳腺癌患者均采用帕妥珠單抗、曲妥珠單抗聯合紫杉醇類化療藥（多西紫杉醇、紫杉醇脂質體、白蛋白紫杉醇）的方案，每3周1次，靜脈滴注。治療前行血常規、肝腎功能、心電圖、超聲心動等檢查，均在正常范圍，患者功能狀態評分采用卡氏評分(KPS)均≥60分。每次化療周期為：以第1天輸入靶向藥物及紫杉醇開始計算，每21天為1個周期，靶向藥物需輸注17個周期，紫杉醇需輸注4個周期。給藥順序為帕妥珠單抗和曲妥珠單抗序貫給藥，最后是紫杉類藥物。藥物由靜脈配置中心嚴格按照藥物配制要求進行配制。均由中心靜脈導管（CVC/PICC/PORT）給藥，給藥前確認導管尖端位置，均未發生藥物外滲。

3 不良反應的預防與護理

3.1 過敏反應 曲妥珠單抗、多西紫杉醇在開始滴注的最初幾分鐘內都有可能發生過敏反應，表現為面部潮紅，伴或不伴有瘙癢的紅斑，發熱、寒戰，嚴重者血壓下降、喉頭水腫、呼吸困難。帕妥珠單抗是新研發藥物，在首次給藥前做好抗過敏處理至關重要。患者在用藥前3天起至用藥后1天,遵醫囑連續口服地塞米松5天，預防過敏反應。輸液全程給予心電監護，醫護人員掌握過敏性休克應急程序，并使用輸液泵控制滴速。帕妥珠單抗首次劑量靜脈輸注60分鐘，曲妥珠單抗初次劑量90分鐘靜脈輸入，若初次劑量可耐受，再次輸入可在30~60分鐘內輸入。在輸注兩種靶向藥物間須給予0.9%氯化鈉間隔慢滴30～60分鐘，避免兩種靶向藥物之間交叉反應。多西紫杉醇初始滴速為20滴/分，觀察15分鐘后無不良反應調至40滴/分，再觀察15分鐘后無不良反應調節滴速為60滴/分，直至輸畢。在輸注過程中，加強巡視，嚴密觀察心電圖及生命體征變化、傾聽患者的主訴，發現不良反應及時通知主管醫生實施相應的護理措施并做好記錄。本組5例患者在首次輸注曲妥珠單抗30分鐘后出現面紅、發熱，其中3例高熱（≥39℃）伴寒戰。出現過敏反應后，立即暫停給藥并更換輸液器，給予0.9%氯化鈉輸注，遵醫囑給予地塞米松10 mg或甲強龍40 mg靜脈注射，30分鐘至1小時體溫降至正常后繼續用藥。對2例低熱（＜37.5℃）者指導其多飲水，物理降溫，遵醫囑繼續用藥。未出現嚴重過敏反應病例。對該5例過敏患者做好標注，在后續治療中按首次抗過敏預處理方式及滴速輸注，未再出現發熱或其他過敏反應。

3.2 骨髓抑制 多西紫杉醇化療后骨髓抑制發生率較高,以中性粒細胞和血小板減少為主。雙靶向治療對骨髓造血的影響主要體現在中性粒細胞計數。本組20例患者在治療期間出現Ⅰ~Ⅲ度骨髓抑制，20例患者均有白細胞減少[(1.0~4.0)×109/L]合并中性粒細胞減少(＜2.0×109/L)的表現，均出現在用藥后4~12天。遵醫囑在化療后的48小時應用重組人粒細胞集落刺激因子3 mg皮下注射，能夠對骨髓抑制的發生起到預防作用[4]，保證患者治療的連續性。根據骨髓抑制的分度，遵醫囑給予患者相應的升血藥物，口服地榆升白片、皮下注射粒細胞刺激因子，并指導患者監測體溫，注意個人衛生及飲食衛生，防止交叉感染。20例白細胞減少、中性粒細胞減少的患者中有7例同時合并血小板減少[(25~75)×109/L]，遵醫囑給予白介素-11等治療，注射后延長按壓時間，指導其軟爛飲食，并使用軟毛刷刷牙，嚴密觀察患者是否有出血傾向。應用升血藥物后，大部分患者主訴骨骼脹痛，向患者解釋為升血藥物正常反應，緩解其緊張情緒。本組20例患者經過治療及護理后，血象均恢復正常，如期完成了后期的治療。

3.3 心臟毒性 本組29例患者均接受過蒽環類藥物化療，既往蒽環類藥物對心臟已有損害。本治療方案中的紫杉醇可導致低血壓、心律失常、心電圖異常等。而心臟毒性是抗HER-2靶向藥物的共同特征[5]，本治療方案中的曲妥珠單抗、帕妥珠單抗兩種靶向藥物，心臟毒性是其共同的不良反應，主要表現為左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）下降、左心室收縮功能不全（left ventricular systolic dysfunction，LVSD）及充血性心衰(congestive heart failure，CHF)。盡管已有臨床研究表明，聯合帕妥珠單抗用藥與單獨應用曲妥珠單抗相比，心臟毒性未增加，是安全的，但是聯合使用曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的治療是否會增加乳腺癌患者心臟毒性的發生率，各研究報道的心臟毒性的發生率不一致，因此仍需要密切關注。用藥前行超聲心動檢查，LVEF較基線下降不低于15%但仍在正常范圍(LFEV＞50%)[6]才可用藥，整個治療過程中定期監測。用藥全程給予心電監護，嚴密觀察心電監護變化，認真傾聽患者主訴，加強巡視。本組患者心臟毒性主要表現為一過性室上性心動過速，心率120~135次/分，5例患者出現一過性心悸、氣短，及時給予氧氣吸入，暫停藥物輸入，遵醫囑舌下含服倍他樂克25 mg，30分鐘后癥狀緩解，減慢輸液速度繼續治療，未再出現不適。其中1例患者在第6次輸注曲妥珠單抗時如廁后出現心悸嚴重，心率145次/分，立即攙扶患者臥床休息，給予吸氧、強心治療，1小時后癥狀緩解。提示心臟毒性存在劑量累積性，另外用藥期間要去除其他加重心臟負擔的因素，如便秘等。本組4例患者在用藥期間出現LVEF下降，但均在基線15%以內，未影響繼續用藥。總之，心臟毒性是該治療方案重點觀察的不良反應，在臨床治療前后應加強患者的心臟功能的監測，尤其是有心臟疾病史的患者，有效減少毒副作用的發生，防止發生意外，保障用藥安全。每2周復查1次心電圖、肝腎功能、血常規，確保每例患者在用藥前LVEF基線≥55%。治療后LVEF＜50%或與基線比較降低10%則停止應用曲妥珠單抗。

3.4 皮膚毒性 皮疹為帕妥珠單抗的常見不良反應[7]。本組13例患者出現Ⅰ~Ⅱ級的皮疹，集中出現在用藥后的7~15天，其特點表現為散在性或融合性痤瘡樣的濾泡疹，主要分布于軀干、面部、頸部和頭皮。皮疹出現的常見順序為：頭面部→前胸后背→頸項部→腹部→腹股溝→會陰→肛周及四肢，其中多以頭面部為重，且皮疹多較密集、體積大，四肢則分布較散在。用藥前指導其預防措施，采用正確的日常皮膚護理，避免日光暴曬，在戶外穿防曬服、戴透氣的遮陽帽，使用防曬指數＞30的防曬霜，使用不含酒精的護膚產品，防止皮膚干燥。5例患者皮膚瘙癢嚴重，遵醫囑使用爐甘石，防止抓撓，止癢效果良好。2例癥狀嚴重者使用克林霉素、米諾環素后癥狀緩解。

5例患者出現手足綜合征，5例患者指甲改變，均為Ⅰ~Ⅱ級。表現為手足末端皮膚角化過度、水腫、皴裂、脫皮，伴隨指甲著色深、增厚、甲溝炎，可能與曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、白蛋白紫杉醇聯用引起的多種協同機制作用有關[8]。研究顯示指甲的異常病變與藥物的抗血管生成作用有關，而曲妥珠單抗、帕妥珠單抗的聯合使用會導致其抗血管生成作用增強，加劇了指甲相關的不良反應。用藥前指導患者做好手足和指甲日常護理，用溫水清潔后，涂抹中性保濕護膚產品，穿寬松透氣的棉質手套和襪子，避免觸碰堅硬物體表面，避免可能造成指甲創傷的任何操作（如美甲、水中長時間浸泡等）。指甲過長可增加裂開可能，指導患者白天光線充足時修剪指甲，不要過短，不要提拉倒刺和尚未脫落的死皮。1例患者出現甲溝炎，將指端浸泡于安爾碘皮膚消毒液中癥狀緩解，炎癥未發展至積膿狀態。

脫發是三種藥物共同的不良反應，本組15例患者發生不同程度的脫發。10例脫發面積＜50%，5例＞50%。由于該組患者均為女性，考慮到脫發對其自我形象和自尊的影響，首先做好心理護理，用藥前充分告知脫發為該治療方案常見的不良反應，是可逆的，用藥結束頭發可逐漸長出。用藥前建議剪短頭發，減少用藥后脫發帶來的消極心理體驗。當患者出現脫發，護士為其整理床單位時看到患者脫發要充分顧及患者感受，不要大聲討論。建議其在枕套上面鋪絲巾，便于收集脫落的頭發。協助選擇適合的假發套或棉質、絲質透氣帽子，維護患者自我形象。

3.5 神經毒性 神經毒性主要表現為周圍神經病變。在本治療方案前，本組患者有6例在使用蒽環類化療藥物第2~3周期化療后，就已經出現了輕度神經毒性癥狀，表現為手指輕度麻木感，不影響感覺和日常生活，本次治療加用紫杉醇也存在一定的神經毒性反應，故在治療期間尤其重視對患者神經毒性反應的觀察及護理。本組共9例患者出現不同程度的手指麻木疼痛,其中6例患者是原有癥狀加重為2級。治療前指導患者肢端不要接觸過冷過熱物體，防止燙傷或凍傷。冬季注意保暖、避免接觸冰冷物品，以免加重神經炎癥狀。下肢麻木脹痛的患者，需要注意下地活動前提前活動雙下肢，待知覺恢復方可下地，預防跌倒。用藥期間遵醫囑給予患者口服維生素B12，每次25 μg,每日3次；維生素E,每次100 mg,每日2次，10天1個療程，以預防和減輕神經毒性癥狀。9例患者經過治療與護理后待化療停用1個月后麻木疼痛感逐漸消失，未發生不安全事件。

3.6 腹瀉 腹瀉是帕妥珠單抗的常見不良反應。一項Meta分析結果顯示[9]，雙靶治療HER-2陽性乳腺癌的患者腹瀉的發生率高于曲妥珠單抗單用的患者。治療期間指導患者低脂低纖維飲食，忌食辛辣刺激、生冷食物，少喝咖啡、含酒精飲品、濃茶，少量多餐。該治療方案用藥期間以及用藥后，評估患者每日大便次數，與基線相比增加的次數，大便的性狀。本組患者腹瀉次數與基線相比，大便次數增加≤4次/天，給予飲食干預，不中斷給藥。增加4~6次/天，在飲食干預的基礎上，遵醫囑給予洛哌丁胺、蒙脫石散等止瀉、收斂腸黏膜治療，癥狀逐漸緩解。本組未出現3級以上（與基線相比大便次數增加≥7次/天，生活自理能力受限）的腹瀉。

4 小結

新英格蘭醫學雜志及圣安東尼奧乳腺癌論壇公布了CLEOPATRA（Clinical Evaluation of Pertuzumab and Trastuzumab）研究的結果：帕妥珠單抗與曲妥珠單抗加多西紫杉醇方案聯用后，可延長HER-2陽性乳腺癌患者的無進展生存期而不會帶來額外的心臟毒性，這項研究的結果為轉移性乳腺癌的治療提出了新的思路和臨床證據[10]。2012年Lancet Oncol發表的NeoSphereⅡ期研究[11]，評估了曲妥珠單抗、帕妥珠單抗聯合多西他賽對局部晚期、炎性或早期HER-2陽性乳腺癌患者進行新輔助治療的療效和安全性。在中國乳腺癌新輔助治療專家共識（2019版）中，70%的專家認為在藥物可及的情況下，HER-2陽性患者首選新輔助策略是雙靶治療，經試驗證實帕妥珠單抗、曲妥珠單抗聯合紫杉醇作為一線治療可將HER-2陽性轉移性乳腺癌的總生存期提高達56.5個月[12]。與曲妥珠單抗聯合紫杉醇方案相比，帕妥珠單抗、曲妥珠單抗聯合紫杉醇方案使患者的總體生存率得到明顯提高，且具有良好耐受性。

針對目前HER-2陽性乳腺癌的標準一線治療方案為帕妥珠單抗+曲妥珠單抗聯合紫杉醇，機體免疫系統協助其清除腫瘤細胞，有效地降低腫瘤負荷，實現雙靶協同、源頭阻斷作用[13]，具備療效顯著且不良反應少的優點[14]，給HER-2陽性乳腺癌患者帶來了更多的治療希望。

本組患者采用該方案治療，安全性得到驗證。鑒于該方案聯合用藥不良反應的協同性[15]，在臨床治療過程中，護理人員在治療前認真評估，用藥前應給予抗過敏藥物預處理；用藥時加強巡視，嚴密觀察患者不良反應的發生，做好細節管理[16]，及時給予治療和護理，保證患者治療安全；用藥后，準確評估患者出現的毒性反應，如心臟毒性、皮膚毒性、神經毒性并及時處理；對于出現骨髓抑制的患者，有針對性地做好患者健康指導及升血治療；同時，注意患者在治療過程中出現的焦慮緊張情緒，和患者進行有效溝通交流，為其提供強有力的心理支持，使患者增強戰勝疾病的信心,從而提高患者的療效。