呂淑蘭,師 贊,薛 雪,賀永艷,王曉林,曹 楊,周 楊
(1西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科,西安 710061;2西北婦女兒童醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科;3西北工業(yè)大學(xué)醫(yī)院婦科;*通訊作者,E-mail:drzhouyang@163.com)
絕經(jīng)后無(wú)癥狀子宮內(nèi)膜增厚(endometrial thickening in asymptomatic postmenopausal women)是指女性絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜厚度超過(guò)一定界點(diǎn),且無(wú)陰道出血、排液等癥狀。大量數(shù)據(jù)表明,有癥狀且子宮內(nèi)膜厚度≥4 mm的絕經(jīng)后女性患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)較高[1],國(guó)內(nèi)外公認(rèn)4 mm是絕經(jīng)后有癥狀人群進(jìn)行子宮內(nèi)膜病理檢查的界點(diǎn)。隨著超聲檢查的普及以及女性健康意識(shí)增強(qiáng),絕經(jīng)后無(wú)癥狀子宮內(nèi)膜增厚的女性數(shù)量日益增加,目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于該人群的子宮內(nèi)膜厚度界點(diǎn)及管理方法并未達(dá)成共識(shí),缺少恰當(dāng)管理策略。本研究首次采用子宮內(nèi)膜細(xì)胞病理學(xué)檢查作為絕經(jīng)后無(wú)癥狀子宮內(nèi)膜增厚女性的子宮內(nèi)膜的評(píng)估方法,探索絕經(jīng)后無(wú)癥狀子宮內(nèi)膜增厚女性的子宮內(nèi)膜細(xì)胞病理學(xué)特征,尋求最佳的絕經(jīng)后無(wú)癥狀子宮內(nèi)膜增厚的內(nèi)膜厚度界點(diǎn),以期為絕經(jīng)后無(wú)癥狀子宮內(nèi)膜增厚女性的臨床管理提供理論依據(jù),實(shí)現(xiàn)該人群的子宮內(nèi)膜病變的精準(zhǔn)篩查及管理。
收集2016年10月至2017年10月于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科就診的絕經(jīng)≥1年,無(wú)明確癥狀(陰道流液、流血、腹痛等),且經(jīng)陰道超聲(transvaginal ultrasound,TVUS)測(cè)量子宮內(nèi)膜≥4 mm的患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①自然絕經(jīng)≥1年;②TVUS測(cè)量子宮內(nèi)膜≥4 mm,伴或不伴子宮內(nèi)膜回聲不均者;③無(wú)陰道出血、異常排液等癥狀;④從未接受過(guò)絕經(jīng)激素治療(menopausal hormone therapy,MHT);⑤無(wú)其他激素類,如糖皮質(zhì)激素類藥物服用史;⑥無(wú)乳腺癌病史。排除標(biāo)準(zhǔn):①生殖道急性炎癥(除外萎縮性陰道炎);②內(nèi)生型宮頸癌;③凝血功能異常及其他影響凝血的血液系統(tǒng)疾病者;④妊娠或可疑妊娠者;⑤連續(xù)兩次體溫超過(guò)37.5 ℃者;⑥有乳腺癌病史,正在使用他莫昔芬類藥物者;⑦正在口服激素類藥物,或有其他種類內(nèi)分泌瘤病史者;⑧宮腔積液者。
1.2.1 TVUS測(cè)量子宮內(nèi)膜厚度 采用彩色超聲診斷儀使用GE Voluson E6,腔內(nèi)容積探頭選取RIC5-9H型,設(shè)定超聲頻率為5-9 MHz,固定增益。由西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科超聲室專人負(fù)責(zé)測(cè)量子宮內(nèi)膜厚度,測(cè)量方法為縱切狀態(tài)下宮底下1 cm子宮內(nèi)膜全層厚度,測(cè)量3次取平均值。
1.2.2 子宮內(nèi)膜細(xì)胞取樣 取樣器械采用一次性使用倒錐形雙套管式宮腔細(xì)胞刷—Li brush,于2014年獲得實(shí)用新型專利[2],取樣由婦產(chǎn)科經(jīng)受培訓(xùn)的專職人員操作。消毒宮頸后,使用一次性使用倒錐形子宮內(nèi)膜細(xì)胞取樣器輕輕置入宮底,將管芯推出約5 cm(具體根據(jù)宮腔深度調(diào)整),完整旋轉(zhuǎn)取樣器手柄部約8-10圈,回抽管芯至刷頭完全退回至套管后取出取樣器。將所取標(biāo)本置入細(xì)胞保存液中送檢,由西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科專人負(fù)責(zé)子宮內(nèi)膜細(xì)胞制片,由兩位細(xì)胞病理學(xué)專家交叉進(jìn)行子宮內(nèi)膜的細(xì)胞病理學(xué)的判讀和診斷。

A.一次性使用倒錐形雙套管式宮腔細(xì)胞刷—Li brush B.Li brush頭部

本研究共收集符合入組條件的病例70例,均使用一次性使用倒錐形子宮內(nèi)膜取樣器進(jìn)行子宮內(nèi)膜細(xì)胞病理學(xué)取樣,其中8例取樣失敗,取樣不滿意3例,取樣成功且完成細(xì)胞病理學(xué)診斷共59例。59例絕經(jīng)后無(wú)癥狀子宮內(nèi)膜增厚患者的平均年齡為58.8歲(47-80歲),平均絕經(jīng)時(shí)長(zhǎng)106.2個(gè)月(12-360個(gè)月),平均子宮內(nèi)膜厚度8.4 mm(4-21 mm),所有患者均已生育,其中確診糖尿病的患者11例,高血壓的患者7例,平均體質(zhì)量61.2 kg(49-80 kg),平均BMI 23.56 kg/m2(19.81-30 kg/m2)。
2.2.1 子宮內(nèi)膜細(xì)胞病理學(xué)特征 本研究59例絕經(jīng)后無(wú)癥狀且子宮內(nèi)膜≥4 mm的患者的子宮內(nèi)膜細(xì)胞病理學(xué)主要表現(xiàn)為:子宮內(nèi)膜良性改變56例(95%),其中萎縮性子宮內(nèi)膜組共20例(34%),平均年齡為61.9歲,平均絕經(jīng)時(shí)長(zhǎng)145.2月,平均子宮內(nèi)膜厚度為7.34 mm(4-14 mm);增生性子宮內(nèi)膜組共36例(61%),平均年齡為56.3歲,平均絕經(jīng)時(shí)長(zhǎng)77.6月,平均子宮內(nèi)膜厚度為8.95 mm(4.4-21 mm);子宮內(nèi)膜癌3例,占5%,平均年齡為68歲,平均絕經(jīng)時(shí)長(zhǎng)188.4月,平均子宮內(nèi)膜厚度為9.9 mm(9-11 mm,見(jiàn)表1)。
考慮到目前國(guó)際尚無(wú)統(tǒng)一的子宮內(nèi)膜細(xì)胞病理學(xué)分類,本研究仍延用經(jīng)典的子宮內(nèi)膜組織病理學(xué)評(píng)價(jià)系統(tǒng),將患者分為萎縮性子宮內(nèi)膜、增生性子宮內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜癌三組,比較三組患者之間細(xì)胞病理結(jié)果與年齡、絕經(jīng)時(shí)長(zhǎng)、BMI、子宮內(nèi)膜厚度、高血壓、糖尿病之間的關(guān)系。三組之間年齡、絕經(jīng)時(shí)長(zhǎng)、BMI差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);而子宮內(nèi)膜厚度、糖尿病及高血壓患病情況在不同細(xì)胞病理學(xué)組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見(jiàn)表1)。

表1 不同細(xì)胞病理學(xué)組間年齡、絕經(jīng)時(shí)長(zhǎng)、BMI、內(nèi)膜厚度、糖尿病、高血壓比較
2.2.2 絕經(jīng)后無(wú)癥狀子宮內(nèi)膜增厚內(nèi)膜厚度界點(diǎn) 計(jì)算不同子宮內(nèi)膜厚度界點(diǎn)對(duì)于診斷子宮內(nèi)膜癌變及癌前病變的靈敏度及特異度。當(dāng)以≥4 mm為子宮內(nèi)膜厚度界點(diǎn)時(shí),使用子宮內(nèi)膜細(xì)胞病理學(xué)進(jìn)行診斷子宮內(nèi)膜癌及癌前病變的靈敏度為100%,但特異度為0%。當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度界點(diǎn)為≥9 mm時(shí),診斷子宮內(nèi)膜癌的靈敏度為100%,特異度為64.3%,約登指數(shù)為0.6,對(duì)子宮內(nèi)膜癌及癌前病變具有較好的診斷效能(見(jiàn)表2)。

表2 絕經(jīng)后無(wú)癥狀子宮內(nèi)膜增厚子宮內(nèi)膜癌不同內(nèi)膜界點(diǎn)的診斷效能
現(xiàn)有研究證明絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜增厚與子宮內(nèi)膜癌及癌前病變相關(guān),國(guó)內(nèi)外公認(rèn)4 mm是絕經(jīng)后有癥狀人群進(jìn)行子宮內(nèi)膜病理檢查的界點(diǎn)。但有癥狀與無(wú)癥狀的絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜增厚的臨床意義不同,有癥狀女性的臨床處理原則并不能推廣至無(wú)癥狀女性[3],無(wú)癥狀者多為體檢或其他原因意外發(fā)現(xiàn),如果絕經(jīng)后無(wú)癥狀子宮內(nèi)膜增厚女性按照有癥狀女性的界點(diǎn)進(jìn)行處理,必然會(huì)導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)呐R床處理,增加過(guò)度醫(yī)療,造成醫(yī)療資源浪費(fèi),并且使這部分女性承受巨大的生理痛苦和心理壓力。因此,尋求合適的絕經(jīng)后無(wú)癥狀子宮內(nèi)膜增厚的厚度界點(diǎn)是國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn)。
首先,選擇適合絕經(jīng)后無(wú)癥狀子宮內(nèi)膜增厚女性的子宮內(nèi)膜病理診斷方法,明確該人群的內(nèi)膜病理特征,是分析子宮內(nèi)膜無(wú)癥狀增厚與子宮內(nèi)膜癌及癌前病變關(guān)系的前提。傳統(tǒng)的子宮內(nèi)膜檢查方法是通過(guò)診刮術(shù)及宮腔鏡取樣進(jìn)行組織病理學(xué)評(píng)估。診刮術(shù)是經(jīng)典子宮內(nèi)膜組織取樣方式,但術(shù)前難于了解宮腔形態(tài)、內(nèi)膜病變范圍及程度,更不能進(jìn)行病變的定位取材。研究顯示,即使是經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師進(jìn)行操作,在接近60%的診刮術(shù)中,也只能評(píng)估少于50%的內(nèi)膜組織[4]。絕經(jīng)后女性激素水平下降,子宮萎縮,肌層菲薄,操作中稍不謹(jǐn)慎即可能發(fā)生子宮穿孔甚至腹腔內(nèi)臟器穿孔造成嚴(yán)重的并發(fā)癥。宮腔鏡優(yōu)勢(shì)在于腔鏡系統(tǒng)具有放大效應(yīng),進(jìn)行子宮內(nèi)膜評(píng)估操作者可直視病變部位,直觀觀察宮腔病灶的大小、部位、形態(tài),確定病灶的位置、外觀、范圍和表面組織結(jié)構(gòu),在直視下取材或定位內(nèi)膜組織取樣,并可觀察宮頸管是否受累,這些優(yōu)點(diǎn)使其診斷準(zhǔn)確性明顯高于盲法子宮內(nèi)膜取樣,提高了子宮內(nèi)膜病變?cè)\斷正確率[5]。但宮腔鏡下診刮術(shù)對(duì)于術(shù)者要求較高,費(fèi)用昂貴,手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高,且依賴于操作人員的水平,不推薦用于大規(guī)模的子宮內(nèi)膜癌初篩。近年來(lái)子宮內(nèi)膜細(xì)胞病理學(xué)檢查受到越來(lái)越多學(xué)者的關(guān)注,并逐漸在子宮內(nèi)膜病變?cè)\斷應(yīng)用中推廣。相較于傳統(tǒng)的組織學(xué)采樣,細(xì)胞病理學(xué)采樣獲取的標(biāo)本滿意度不受絕經(jīng)年限和子宮內(nèi)膜厚度的影響,能提供更充分的標(biāo)本,準(zhǔn)確性較高;并且具有費(fèi)用低、易于操作、出血量少、幾乎無(wú)痛、必要時(shí)可反復(fù)多次進(jìn)行、方便隨訪等諸多優(yōu)勢(shì)。我國(guó)子宮內(nèi)膜癌篩查專家委員會(huì)也在2017年發(fā)表了《子宮內(nèi)膜癌篩查和早期診斷專家共識(shí)(草案)》,建議具有子宮內(nèi)膜癌高危因素的女性每年進(jìn)行子宮內(nèi)膜細(xì)胞病理學(xué)篩查[6]。因此,本研究采用操作更為方便、患者更加易于接受、且能夠達(dá)到一定診斷效果的子宮內(nèi)膜細(xì)胞病理學(xué)檢查,作為絕經(jīng)后無(wú)癥狀子宮內(nèi)膜增厚女性的子宮內(nèi)膜的評(píng)估方法。同時(shí),本研究采用的一次性倒錐形雙套管式宮腔細(xì)胞刷在前期臨床研究實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出靈敏度高、操作簡(jiǎn)單、患者痛苦小,接受程度高、可在門診開(kāi)展取樣的優(yōu)點(diǎn)[7],適用于本研究中絕經(jīng)后無(wú)癥狀子宮內(nèi)膜增厚的女性。
本研究最終完成細(xì)胞病理學(xué)診斷的患者共59例,細(xì)胞病理學(xué)評(píng)價(jià)采用經(jīng)典的子宮內(nèi)膜病理學(xué)評(píng)價(jià)系統(tǒng),結(jié)果顯示,萎縮性子宮內(nèi)膜組共20例,占34%。流行病學(xué)調(diào)查顯示,在絕經(jīng)后無(wú)癥狀的正常子宮內(nèi)膜以單純性萎縮最為常見(jiàn),其次為囊性萎縮[8]。正常狀況下,子宮內(nèi)膜在絕經(jīng)后初期變成靜止、無(wú)周期變化的過(guò)渡型,持續(xù)約6-8個(gè)月,之后逐漸退化為萎縮型,最終表現(xiàn)為單純性萎縮或囊性萎縮性子宮內(nèi)膜[9]。除萎縮性改變以外,增生性子宮內(nèi)膜是另一種良性子宮內(nèi)膜改變的重要組織病理學(xué)變化,本研究結(jié)果顯示,子宮內(nèi)膜增生的女性比例最大,共36例,占61%,主要指良性子宮內(nèi)膜增生,包括單純性增生及復(fù)雜性增生,但需要警惕的是,良性增生也可能在長(zhǎng)期高危因素刺激下經(jīng)增生、不典型增生,最后發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌,且絕經(jīng)后無(wú)癥狀子宮內(nèi)膜增厚者由于無(wú)癥狀,患者多為意外發(fā)現(xiàn)或體檢發(fā)現(xiàn),更易漏診。目前關(guān)于絕經(jīng)后無(wú)癥狀子宮內(nèi)膜增厚女性的管理尚缺乏共識(shí)或權(quán)威指南推薦,我們建議該類患者應(yīng)用周期性孕激素治療逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜,考慮到隨著年齡增加,出現(xiàn)高血壓、糖尿病、高血脂等風(fēng)險(xiǎn)增加,用藥時(shí)需考慮對(duì)全身影響較小、更安全的藥物治療方案,如地屈孕酮、微粒化黃體酮,治療期間應(yīng)定期行超聲或子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜厚度及子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化等情況。回顧既往多項(xiàng)研究可得,該人群中95.1%-99.1%內(nèi)膜組織病理診斷為正常子宮內(nèi)膜或良性病變,子宮內(nèi)膜癌及癌前病變的比例僅有0.9%-6.2%[10]。目前尚無(wú)該人群的子宮內(nèi)膜細(xì)胞病理學(xué)研究,而我們的細(xì)胞病理學(xué)結(jié)果與既往組織病理學(xué)研究結(jié)果相類似,進(jìn)一步證明細(xì)胞病理學(xué)結(jié)果能夠?yàn)榕R床提供一定的診斷依據(jù)。
女性絕經(jīng)后卵巢功能衰竭,周期性排卵停止,子宮內(nèi)膜也隨之失去周期性變化。大多數(shù)正常女性絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜厚度為3-5 mm,4 mm是絕經(jīng)后有癥狀患者的子宮內(nèi)膜厚度界點(diǎn),當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度≥4 mm時(shí),需進(jìn)一步進(jìn)行子宮內(nèi)膜病理學(xué)檢查以排除子宮內(nèi)膜癌及癌前病變[3]。但對(duì)于絕經(jīng)后無(wú)癥狀子宮內(nèi)膜增厚的界點(diǎn)國(guó)內(nèi)外研究仍存在爭(zhēng)議,大量研究得出了不同結(jié)果。2004年Smith-Bindman等[11]的研究首先指出絕經(jīng)后無(wú)癥狀子宮內(nèi)膜增厚與子宮內(nèi)膜癌具有相關(guān)性,在年齡大于50歲未接受MHT的絕經(jīng)后女性中,絕經(jīng)后無(wú)癥狀子宮內(nèi)膜增厚≥11 mm時(shí)子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)為6.7%,與有癥狀的絕經(jīng)后女性子宮內(nèi)膜厚度>5 mm的子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)7.3%相當(dāng)。2014年Giannella等[12]完成了一項(xiàng)納入258名女性的絕經(jīng)后無(wú)癥狀子宮內(nèi)膜增厚與病變關(guān)系的前瞻性研究,結(jié)果顯示8 mm為界點(diǎn)時(shí)具有最佳的靈敏度及特異度。2016年Louie等[13]對(duì)年齡大于50歲的絕經(jīng)后無(wú)癥狀女性進(jìn)行回顧性分析,認(rèn)為子宮內(nèi)膜厚度≥14-15 mm時(shí)子宮內(nèi)膜癌及癌前病變可能性較大,該研究認(rèn)為14 mm應(yīng)該作為子宮內(nèi)膜病理檢查的界點(diǎn),但在參考既往研究后Louie等學(xué)者建議當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度大于11 mm時(shí),應(yīng)告知子宮內(nèi)膜取樣的風(fēng)險(xiǎn)和獲益,供患者考量是否接受子宮內(nèi)膜采樣。
本研究以4 mm為絕經(jīng)后無(wú)癥狀女性的子宮內(nèi)膜細(xì)胞病理學(xué)評(píng)估起點(diǎn),應(yīng)用細(xì)胞病理學(xué)評(píng)估檢驗(yàn)不同厚度界點(diǎn)對(duì)子宮內(nèi)膜癌及癌前病變的診斷效能,進(jìn)而獲得最理想的子宮內(nèi)膜厚度界點(diǎn)。我們的研究顯示,當(dāng)以子宮內(nèi)膜厚度≥9 mm為界點(diǎn)時(shí),診斷子宮內(nèi)膜癌的靈敏度為100%,特異度為64.3%,子宮內(nèi)膜細(xì)胞病理學(xué)檢查對(duì)于子宮內(nèi)膜癌具有較好的診斷效能。
本研究將萎縮性子宮內(nèi)膜、增生性子宮內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜癌三組患者的BMI、年齡、絕經(jīng)時(shí)長(zhǎng)、子宮內(nèi)膜厚度、糖尿病、高血壓分別進(jìn)行比較,結(jié)果顯示三組間BMI、年齡、絕經(jīng)時(shí)長(zhǎng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);而三組間子宮內(nèi)膜厚度、糖尿病和高血壓發(fā)生差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
正常女性絕經(jīng)后雌激素水平迅速下降,維持于相對(duì)穩(wěn)定的低水平狀態(tài)[14],體內(nèi)幾乎無(wú)孕激素分泌,子宮內(nèi)膜在缺少激素刺激之后開(kāi)始變薄和萎縮。但是肥胖會(huì)影響雌激素代謝從而干擾子宮內(nèi)膜的正常萎縮,肥胖女性比非肥胖女性的雌激素水平高約40%[15]。我們的研究結(jié)果顯示,萎縮性子宮內(nèi)膜組BMI最小,為22.52 kg/m2;子宮內(nèi)膜癌組的BMI最大,達(dá)到超重水平(>25 kg/m2),為25.6 kg/m2。與既往研究結(jié)果相一致,提示超重及肥胖(BMI≥25 kg/m2)是子宮內(nèi)膜癌的高危因素,其導(dǎo)致腺外雄激素轉(zhuǎn)化而來(lái)的雌激素具有更高的血液濃度及更高的生物利用度,并通過(guò)影響胰島素樣生長(zhǎng)因子及其結(jié)合蛋白的水平,而增加雌激素受體轉(zhuǎn)錄活性[16]。
隨年齡增加,組織細(xì)胞抗損傷能力、修復(fù)能力逐漸下降,基因缺陷堆積、功能蛋白異常共同作用下可引起細(xì)胞增殖凋亡功能失調(diào),導(dǎo)致細(xì)胞向惡性方向轉(zhuǎn)化、侵襲性增強(qiáng)[17]。我們的研究結(jié)果顯示萎縮性子宮內(nèi)膜、增生性子宮內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜癌三組患者之間的年齡有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.005),其中增生性子宮內(nèi)膜組患者年齡最小,平均為56.3歲,子宮內(nèi)膜癌組患者年齡最大,平均為68歲。同時(shí),本研究結(jié)果顯示絕經(jīng)時(shí)長(zhǎng)延長(zhǎng)增加子宮內(nèi)膜癌及癌前病變的風(fēng)險(xiǎn),既往研究顯示相較于絕經(jīng)時(shí)長(zhǎng)短的女性,絕經(jīng)≥10年的女性患子宮內(nèi)膜癌及癌前病變的風(fēng)險(xiǎn)增加15.6倍[18]。
綜上,絕經(jīng)后無(wú)癥狀子宮內(nèi)膜增厚女性子宮內(nèi)膜病理學(xué)表現(xiàn)以良性為主,當(dāng)內(nèi)膜厚度界點(diǎn)為≥9 mm時(shí),對(duì)于子宮內(nèi)膜癌及癌前病變具有較好的診斷效能,同時(shí)對(duì)該類患者建議應(yīng)用周期性孕激素治療逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜。未來(lái)本課題組計(jì)劃進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,進(jìn)行該人群的子宮內(nèi)膜病理長(zhǎng)期隨訪,了解該人群患者的子宮內(nèi)膜病理轉(zhuǎn)歸,同時(shí)為進(jìn)一步制定管理方案提供理論依據(jù),規(guī)范該人群女性子宮內(nèi)膜細(xì)胞病理學(xué)篩查及診斷流程,為子宮內(nèi)膜癌的防治做出貢獻(xiàn)。