以肺部受累為主要表現的抗中性粒細胞胞質抗體相關性血管炎患者的臨床特征分析

韓李周，鄭紅，薛東鷹，李玉

(焦作市人民醫院 呼吸與危重癥醫學科，河南 焦作 454002)

抗中性粒細胞胞質抗體相關性血管炎(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies associated vasculitis，AAV)包括顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis，MPA)、肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)和嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA)。AAV常累及呼吸系統、腎臟系統、消化系統、心臟、神經系統等，患者常就診于風濕免疫科或腎內科，部分患者以呼吸系統受累為首發或主要表現而首診于呼吸科，常常診斷困難。EGPA常表現為哮喘，血常規與誘導痰嗜酸性粒細胞比例升高，血清總IgE升高且常伴過敏性鼻炎、慢性鼻竇炎，與MPA或GPA臨床特征不同，后兩者有時鑒別困難。本文探討AAV(不含EGPA)的臨床、影像和病理特點，以提高診治水平。

1 資料與方法

1.1 資料來源2014年9月至2020年4月焦作市人民醫院呼吸與危重癥醫學科確診9例AAV，除外4例EGPA，納入分析5例。

1.2 診斷標準AAV的診斷符合2012年CHCC命名和分類法[1]及中華醫學會風濕病學分會制定的診斷要點[2-3]。

2 結果

2.1 一般情況男2例，女3例，年齡為68～85歲，中位年齡70歲。1例初診為肺炎，1例初診為慢性阻塞性肺疾病合并肺炎，2例初診為間質性肺炎篩查風濕免疫疾病確診，1例初診為支氣管擴張合并感染，住院前后出現鼻部及雙側外耳郭紅腫痛，診斷為復發性多軟骨炎，篩查風濕免疫疾病確診。

2.2 臨床表現氣促、呼吸困難或胸悶、喘息3例，咳嗽、咳痰3例，咯血3例，發熱2例，外耳及鼻部疼痛不適1例。5例均有肺部受累，單純肺部受累2例。3例腎臟受累，均有鏡下血尿和蛋白尿，尿液中紅細胞形態異常、大小不等，提示血尿來源于腎小球，腎功能不全1例。1例心臟受累，表現為肺動脈高壓和心包積液。1例肌電圖證實周圍神經受累。見表1。

表1 5例患者的臨床情況

2.3 實驗室檢查免疫指標：核周型抗中性粒細胞胞質抗體(perinuclear pattern anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，pANCA)或抗髓過氧化物酶抗體(myeloperoxidase anti-neutrophil cytoplasmic antibody，MPO-ANCA)陽性5例，胞漿型抗中性粒細胞胞質抗體(cytoplasmic pattern anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，c-ANCA)陽性1例，抗核抗體輕度升高2例，Ro-52(+)2例。血常規：白細胞或中性粒細胞比例升高，輕度貧血3例。炎癥指標：C反應蛋白(C-reaction protein，CRP)或紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)不同程度升高或增快。凝血指標：纖維蛋白原升高4例，5例D-二聚體(D-dimer)均升高。血清白蛋白(albumin，ALB)與球蛋白(globulin，GLB)：ALB均有不同程度降低，GLB升高2例。氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)：1例升高。動脈血氣分析：Ⅰ型呼吸衰竭3例，低氧血癥2例。見表2。

表2 5例患者的實驗室檢查情況

2.4 心臟彩超及其他檢查心臟彩超：左、右室舒張功能減低2例，左室舒張功能減低、二尖瓣少量反流1例，左心增大、二尖瓣鈣化并少量反流、三尖瓣大量反流、肺動脈瓣中等量反流、肺動脈高壓、心包少量積液1例。1例未查心臟彩超。1例肌電圖檢查提示左側腓淺感覺神經受損電生理改變。僅1例接受肺功能檢查，提示輕度阻塞性肺通氣功能障礙，小氣道功能減低，彌散功能中度減低(病例3)。

2.5 胸部CT1例表現為多發結節或實變伴小空洞形成，1例片狀滲出浸潤影、雙側胸腔積液、肺動脈增寬、心影增大，2例表現為間質性肺炎(肺纖維化)，1例支氣管擴張伴纖維條索影。見圖1～5。

2.6 病理結果病例1肺穿刺病理可見肉芽腫性炎，TB-DNA(-)，肺泡上皮增生，肺間質灶性纖維化伴有不等量炎癥細胞浸潤，以淋巴細胞為主，少數中性粒細胞、嗜酸性粒細胞，部分區域小血管壁增厚，周圍有炎癥細胞浸潤。4例未取得病理證據。

A為雙肺紋理增粗紊亂，胸膜下或外帶的多發結節；B為右肺下葉實變，左肺下葉結節內可見小空洞形成。圖1 患者1胸部CT表現

A為右下肺大片實變滲出影；B為縱隔窗可見肺動脈增寬及胸腔積液。圖2 患者2胸部CT表現

A為雙肺外帶滲出影；B為雙肺胸膜下網格影、蜂窩樣改變。圖3 患者3胸部CT表現

A為雙肺支氣管擴張；B為肺紋理增多、增粗、紊亂及纖維條索影、支氣管擴張。圖4 患者4胸部CT表現

A為雙肺胸膜下網格影、蜂窩樣改變；B為雙肺基底部胸膜下蜂窩樣改變。圖5 患者5胸部CT表現

2.7 治療與預后糖皮質激素聯合環磷酰胺等免疫抑制劑治療2例，單純激素治療1例均好轉。1例因高齡、病情危重、放棄治療出院后死亡，1例因高齡、骨質疏松拒絕進一步治療。

3 討論

ANCA的靶抗原為中性粒細胞胞質內的各種成分：髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)、絲氨酸蛋白酶3(proteinase 3，PR3)、彈性蛋白酶、乳鐵蛋白等。ANCA的檢測方法包括間接免疫熒光法 (indirect immunofluorescence，IIF)、酶聯免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)或化學發光免疫分析法(chemiluminescence analysis，CLIA)等。采用IIF染色后，按照其在熒光顯微鏡下的形態特征分為pANCA、c-ANCA以及不典型ANCA(atypical ANCA，aANCA)。研究表明，pANCA對應ELISA或CLIA法的靶抗原主要是MPO，而cANCA的主要靶抗原是PR3。AAV與MPO-ANCA或PR3-ANCA相關，屬于小血管炎，是一種壞死性血管炎，無明顯免疫復合物沉積。EGPA與MPA、GPA的臨床特征有所不同，后兩者臨床表現有很大的重疊，有時鑒別困難。

MPA老年人多見，患者常有非特異性臨床表現，包括發熱、乏力、體質量下降、肌痛等，常以肺部病變、腎臟病變或兩者同時受累為首發表現。肺部病變常見癥狀包括咳嗽、咳痰、呼吸困難和咯血，腎臟病變表現為慢性腎炎綜合征或急進性腎炎綜合征，癥狀包括血尿、蛋白尿、尿量減少、雙下肢水腫、血壓升高和不同程度的腎功能不全等[4-6]。神經系統受累多為周圍神經病變，表現為感覺異常(麻木)或疼痛(針刺感、燒灼感)、肌無力或足下垂，多為感覺與運動混合型受損，多發性單神經病較多發性周圍神經病多見，下肢受累較上肢受累多見[7]。中樞神經系統受累少見，可表現為蛛網膜下腔出血、腦出血或缺血性腦病[8]。消化系統受累表現為消化道出血、腹痛、腹瀉、黑便等。心血管系統受累表現為肺動脈高壓、急性心肌梗死、心肌損害、心包積液等。皮膚受累表現為皮膚淤斑、斑丘疹、網狀青斑、紫癜樣皮疹、結節紅斑、下肢無痛紅斑等。生殖系統受累表現為附睪炎等。患者也可出現結膜炎、視網膜缺血性改變等眼部受累表現[4,9]。

GPA曾稱為韋格納肉芽腫(Wegener’s granulomatosis，WG)，常見上、下氣道和腎臟受累三聯征，眼部受累也較常見[10]。上氣道以鼻和鼻竇受累常見，表現為鼻塞、膿血涕、鼻出血等[11]，聲音嘶啞或聲門下狹窄也常見。肺部受累常見癥狀包括咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、氣短或呼吸困難[12]。腎臟受累常見血尿、蛋白尿及腎功能不全[10]。眼部受累可侵犯眼部所有組織，鞏膜炎、眼眶病變和邊緣性角膜潰瘍是最常見的眼部表現[13]。患者還可出現耳、腮腺、神經系統、心肌、皮膚等多系統受累。耳受累可表現為分泌性中耳炎、聽力下降等，腮腺受累可表現為腮腺腫大。神經系統受累表現多樣，可表現為周圍神經炎、肥厚性硬腦膜炎、腦梗死、腦出血，垂體受累時可表現為中樞性尿崩癥[10,14-15]。心肌受損可表現為心室壁運動異常、室間隔增厚、心室擴大或心力衰竭等[16]，亦可累及冠狀動脈表現為急性心肌梗死[10]。皮膚受累常見紫癜、淤斑、潰瘍、血管炎樣皮疹、皮下結節等。患者也常有發熱、關節痛、肌痛、體質量下降等表現。

總之，MPA與GPA臨床表現相似。MPA中MPO-ANCA或pANCA陽性率較高(80%～96%)[4,9]，而GPA常為PR3-ANCA或c-ANCA陽性(77%～87.2%)[10-11]。因此，有研究建議將AAV分為MPO-AAV和PR3-AAV[17]。

本研究病例均為65歲以上老年患者，以肺部受累為主要表現，而胸悶、喘息、氣促、咳嗽、咳痰、咯血等癥狀并無特異性。3例腎臟受累者中僅1例有尿量減少，尿素氮、肌酐與尿酸升高等腎功能不全表現，心臟受累者彩超提示的肺動脈高壓及心包積液易歸因于缺氧和心、腎功能不全，周圍神經受累者無典型癥狀，通過肌電圖證實，因此，容易誤診。實驗室檢查常見的白細胞或中性粒細胞百分比輕度升高，ESR增快，CRP升高，ALB下降或輕度貧血常被醫生理解為“疾病活動”或“炎癥反應”，由于肺部受累常表現為不同程度的缺氧，繼發于缺氧或血管病變所致凝血-纖溶系統激活而出現FIB或D-dimer升高，這些異常同樣不具有特異性。因此，加強對AAV臨床與實驗室檢查特征以及胸部CT、病理表現等的綜合認識有助于正確診斷。

肺部受累的MPA胸部CT常表現為磨玻璃影、條索或斑片影、肺間質纖維化、浸潤影、結節影、胸膜增厚、胸腔積液等，符合普通型間質性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)的患者不在少數[4-5]，患者發病年齡較大，其他系統受累表現不明顯時易誤診為特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)而影響臨床治療決策，提示臨床診斷為間質性肺炎的患者需常規篩查AAV。

GPA肺部受累時胸部CT常表現為多發結節、腫塊伴或不伴空洞病灶，肺實變、磨玻璃影、斑片影等多發浸潤性病變和胸腔積液也較常見[10-12]，常誤診為肺部感染性疾病或惡性腫瘤。

MPA肺部受累常見肺纖維化和肺泡出血，腎臟受累時病理常見新月體形成和壞死性血管炎腎損害表現，如新月體性腎小球腎炎，局灶增生壞死性腎小球腎炎伴新月體形成，還可見腎小球毛細血管袢節段性纖維素樣壞死、腎小球硬化及腎小管萎縮、間質炎癥細胞浸潤、間質纖維化等腎間質病變，IIF提示大部分患者腎小球無或極少量免疫復合物沉積[4-5,8-9]。GPA鼻黏膜/腫物或肺活檢常見壞死性肉芽腫和小血管炎，腎臟病理以局灶節段壞死性腎小球腎炎具有診斷意義，也可見間質性腎炎、硬化性腎小球腎炎等[10,12]。總之，病理檢查只具有相對特征性，確診需結合臨床表現及ANCA 等檢驗綜合判斷。

需要指出，病例1既往有甲亢病史，接受丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑等藥物治療，雖就診時已停用1個多月，但臨床不能排除藥物相關的ANCA相關性血管炎。硫脲類抗甲狀腺藥物是最常見的誘發AAV的藥物[18]，頭孢氨芐、阿托伐他汀、卡馬西平、乙胺丁醇、環丙沙星、肼屈嗪、孟魯司特等多種藥物均可引起血管炎[19-20]，需引起臨床重視。病例4合并復發性多軟骨炎(elapsing polychondritis，RP)。北京協和醫院報道131例RP，ANCA陽性4例。其中1例c-ANCA陽性，同時診斷為GPA；2例為pANCA陽性，其中1例合并潰瘍性結腸炎；1例抗PR3抗體陽性[21]。RP也是一種多系統受累的自身免疫性疾病，病因尚不清楚，是否與AAV 有部分重疊的發病機制，需要進一步研究。另外，病例4支氣管擴張為主的胸部影像表現是合并疾病還是AAV所致亦不明確。

AAV的治療分為誘導緩解、維持緩解及控制復發。糖皮質激素聯合環磷酰胺是最常用的治療方案，生物制劑如抗TNF-α、抗 CD-20單克隆抗體也可選用，腎衰竭患者需接受透析治療。5因子評分(five-factor-score，FFS)系統可用于評估預后：(1)胃腸道受累；(2)心臟受累；(3)腎功能不全(血肌酐>150 μmol·L-1)；(4)年齡>65歲；(5)缺少耳鼻喉部位受累的證據。每項計1分，總分5分，分數越高表示預后越差[22]。北京協和醫院一項包含455例診斷為MPA或GPA的研究顯示：MPA合并肺間質病變明顯高于GPA，合并耳鼻喉表現明顯低于GPA。MPA與GPA的首要死因分別是感染和疾病活動導致的出血，兩者死因累及的首要系統均為呼吸系統。MPA病死率較GPA高，中位生存時間短，與患者發病年齡大、病情重、進展快、易發生嚴重感染等相關[23]。

總之，AAV起病年齡較大，累及肺部時易誤診為肺炎、IPF、腫瘤等，從查體和常規實驗室檢查中發現多系統受累的證據，結合ANCA、肺與腎等活檢病理證據有助于診斷。