不同運動亞型早期帕金森病的非運動癥狀研究

樓躍，喬松，王晏雯，蔡苗，莊麗英，劉小利

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一種常見的老年期神經退行性疾病，臨床上以靜止性震顫、肌強直、運動減少和姿勢平衡障礙為特征，是老年人的常見病、多發病，具有高發病率、高患病率和高致殘率的特點，給個人、家庭和社會帶來沉重的經濟負擔和精神負擔。PD最重要的病理特征是中腦黑質多巴胺能神經元的漸進性死亡，同時殘存的神經元內含有特征性的路易小體［1］。除運動癥狀外，PD患者還同時存在一些非運動癥狀，如睡眠障礙、自主神經功能障礙、認知功能下降、精神癥狀等，因非運動癥狀嚴重影響患者的生活質量，近年來越來越受到人們的關注［2-4］。PD患者的臨床表現多樣，其體征、病程及藥物反應各不相同。因而，目前存在多種PD分型方法，以期通過使用分型方法，使同一分型中的PD患者在發病因素、病理生理過程等方面具有更高的同質性，2013年運動分型是基于震顫為主型（tremor dominate，TD）類項目和姿勢不穩/步態障礙型（postural instability / gait disorder，PIGD）類項目比值提出的，目前在臨床及研究中得到較廣泛的應用［5］。然而，目前對于該分型的PD尤其是早期PD的非運動癥狀研究較少。本研究選取2017年1月—2020年3月浙江醫院神經內科門診和病房收治的116例早期PD患者為研究對象，通過運動障礙學會-統一帕金森病評估量表（MDS-UPDRS）、非運動癥狀量表（NMSS）、簡易智力狀態檢查量表（MMSE）、額葉功能評定量表（FAB）、老年抑郁量表（GDS-30）、情感淡漠評定量表（MAES）、帕金森病睡眠量表（PDSS）、自主神經量表（SCOPA-AUT）對早期PD的非運動癥狀進行評估，并進一步分析早期PD不同運動亞型之間認知功能、額葉功能、自主神經功能、抑郁情緒、情感淡漠、睡眠障礙等非運動癥狀的差別，從而探討非運動癥狀與早期PD不同運動亞型之間的關系，以期為PD患者提供更精準的病情評估，在此基礎上制定更合理的治療方案。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年1月—2020年3月浙江醫院神經內科門診和病房收治的早期PD患者116例為研究對象。納入標準：（1）符合《中國帕金森病的診斷標準（2016版）》［6］中的PD診斷標準；（2）Hoehn-Yahr（H-Y）分期1～2期：第1期為單側運動癥狀，第2期為雙側運動癥狀，姿勢平穩度正常；（3）受試者為小學2年級或以上文化程度且無明顯認知功能障礙（MMSE≥21分），有能力完成量表評估；（4）受試者均事先簽署知情同意書。排除標準：（1）血管性帕金森，帕金森疊加綜合征，藥物性帕金森等其他類型帕金森；（2）曾患神經系統疾?。òㄗ渲?、視神經脊髓炎、癲癇等）；（3）有不穩定或嚴重的心、肺、肝、腎、造血系統疾病；（4）存在不可糾正的視覺、聽覺障礙，無法完成量表等相關檢測。

1.2 研究方法 （1）采用PD患者信息采集手冊收集患者的一般臨床資料，包括年齡，性別，受教育年限，病程，是否吸煙、飲酒，是否存在高血壓、糖尿病。（2）MDS-UPDRS：采用MDS-UPDRSⅢ評估PD患者的運動功能，包括言語、面部表情、強直、手指拍打、手掌運動、前臂回旋運動、腳趾拍地運動、雙腳靈敏度測試、起立、步態、步態凍結、姿勢平穩度、姿勢、全身自發性動作評估、雙手姿勢性震顫、雙手動作性震顫、靜止性震顫幅度、靜止性震顫持續性18個條目，每個條目根據嚴重程度計0～4分，分值越大說明運動功能障礙嚴重程度越高。其中MDS-UPDRSⅡ中的震顫條目加Ⅲ中的雙手姿勢性震顫、雙手動作性震顫、靜止性震顫幅度、靜止性震顫持續性為TD類項目；MDS-UPDRSⅡ中的行走和平衡、凍結條目加Ⅲ中的步態、步態凍結、姿勢平穩度為PIGD類項目。當TD類項目總分/PIGD類項目總分≥1.15分，判定為TD，TD類項目總分/PIGD類項目總分≤0.90分，判定為PIGD，當0.90分17分，小學>20分，初中及以上>24分［9］。（5）FAB：該量表用于評估患者的執行功能，包括類似性、詞匯流暢性、運動序列測試、不一致性指令、Go-No Go試驗、抓握行為6個條目，每個條目全部正確為3分，全部錯誤為0分，總分18分［10］。（6）GDS-30：用于評估患者的抑郁情緒，可評價以下癥狀，包括情緒低落、活動減少易激惹、退縮，以及對過去、現在和將來的消極評價，共30個條目，每個條目都是一句問話，要求受試者回答是或否，30個條目中10條用反序計分（回答“否”表示抑郁存在，得1分），20條用正序計分（回答“是”表示抑郁存在，得1分），總分最高30分，分值越高代表抑郁狀態越嚴重［11］。（7）MAES：用于評價患者的情感淡漠狀態，分別從認知、情感、行為及觀察者評價方面對患者的動機水平進行評價，共14個條目，條目1～8無癥狀=3分，非常符合=0分，條目9～14無癥狀=0分，非常符合=3分，評分越高代表淡漠癥狀越嚴重［12］。（8）PDSS：用于評價患者的睡眠質量，患者根據最近1周的睡眠情況回答問題，其包含15個條目，每個條目根據癥狀的強度或頻率在10 cm長的線上做標記，0（0分）代表最經常最嚴重，10（10分）代表無癥狀，分值越高代表睡眠質量越好［13］。（9）SCOPA-AUT：用于評價患者過去1個月中的自主神經功能情況，由23個條目組成，包含胃腸道、泌尿系統、心血管系統、體溫調節、瞳孔調節、性功能6個方面，根據癥狀出現的頻率分為1～4級，1為從不出現（1分），4為頻繁出現（4分），總分92分，分值越高代表自主神經癥狀越嚴重［14］。

1.3 統計學方法 采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據處理，計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數資料的比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本情況 本研究納入的早期PD患者中男69例、女47例，平均年齡（68.6±8.7）歲，平均受教育年限（8.57±3.50）年；TD組76例，PIGD組32例，IT組8例。

2.2 不同運動亞型早期PD患者臨床資料的比較 三組早期PD患者的性別、年齡、受教育年限、病程、MDS-UPDRSⅢ評分、H-Y分期、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病情況比較，差異無統計學意義（P>0.05，見表1）。

2.3 不同運動亞型早期PD患者非運動癥狀比較 三組早期PD患者非運動癥狀程度和頻率的比較，差異有統計學意義（P<0.05）。組間兩兩比較：IT組PD患者非運動癥狀程度和頻率高于TD組（P<0.05，見表2）。三組早期PD患者非運動癥狀中嗜睡、抑郁、幻覺、注意力不集中、流涎在出現率比較，差異有統計學意義（P<0.05，見表3）。因較多患者未評估性功能，本研究未對該項進行分析。

2.4 三組早期PD患者 MMSE、FAB、GDS-30、MMES、PDSS得分比較 三組早期PD患者FAB、GDS-30、MAES得分比較，差異有統計學意義（P<0.05）。組間兩兩比較：PIGD組FAB得分低于TD組，GDS-30、MAES得分高于 TD組；IT組GDS-30、MAES、PDSS得分高于TD組，差異有統計學意義（P<0.05，見表4）。

表1 三組早期PD患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical characteristics among 3 groups of patients with early Parkinson's disease

2.5 3組早期PD患者SCOPA-AUT總分及各維度得分比較 3組早期PD患者SCOPA-AUT心血管系統維度得分比較，差異有統計學意義（P<0.05）。組間兩兩比較：TD組心血管系統維度得分低于PIGD組，差異有統計學意義（P<0.05，見表5）。因較多患者未評估性功能，本研究未對該項進行分析。

表2 三組早期PD患者非運動癥狀程度和頻率比較（±s，分）Table 2 Comparison of the degree and frequency of non-motor symptoms among 3 groups of patients with early Parkinson's disease

表2 三組早期PD患者非運動癥狀程度和頻率比較（±s，分）Table 2 Comparison of the degree and frequency of non-motor symptoms among 3 groups of patients with early Parkinson's disease

注：與TD組比較，aP<0.05

組別 例數 程度 頻率TD組 76 12.13±8.23 13.09±8.73 PIGD 組 32 15.00±9.46 16.38±10.38 IT 組 8 21.25±12.42a 21.25±10.42a F值 4.390 3.612 P值 0.015 0.030

3 討論

目前的臨床研究發現PD是一種具有明顯異質性的神經系統退行性疾病，通過對PD進行分型，以期對PD的異質性進行簡化描述。以往臨床上最常用的運動分型方法是將PD患者分為TD、少動-強直型（akinetic-rigid，A-R）和IT 3型。這種分型方法主要是根據專家經驗進行的分型［15］。2013年提出新的分型方法是根據震顫分數與姿勢不穩及步態障礙分數的比值（TD/PIGD）進行運動分型，將PD分為TD、PIGD、IT型［5］。通過對兩種分型方法的比較發現，只有PIGD亞型的非運動癥狀分值顯著高于TD亞型，因此，TD/IT/PIGD分型方法比TD/IT/A-R分型方法更適合識別非運動癥狀［16］。研究發現，TD和PIGD表型與不同的相關特征、遺傳模式以及包括認知能力下降在內的并發癥風險有關［5］，因此分析不同PD亞型非運動癥狀，有助于在臨床診療中更有效地評估PD患者的病情和預后。

非運動癥狀是PD的常見癥狀，在PD早期就可以出現，而且在疾病早期，非運動癥狀對比運動癥狀對患者生活質量的影響更明顯［17］。近年來PD的非運動癥狀越來越受到人們的關注［2-4，17］。但是，目前對不同運動亞型早期PD的非運動癥狀研究較少。本研究發現，TD組非運動癥狀的嚴重程度和出現頻率較低，與既往的研究結果一致［18-19］。本研究通過NMSS評估發現，疲勞、記憶減退、便秘是TD組最容易出現的非運動癥狀，嗜睡、疲勞、抑郁是PIGD組最容易出現的非運動癥狀，疲勞、抑郁、焦慮、記憶減退、注意力不集中、流涎是IT組最容易出現的非運動癥狀，其中嗜睡、抑郁、幻覺、流涎在三組間的出現率有顯著差別。

表3 三組早期PD患者非運動癥狀出現情況比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of non-motor symptoms among 3 groups of patients with early Parkinson's disease

表4 三組早期PD患者MMSE、FAB、GDS-30、MAES、PDSS得分比較（±s，分）Table 4 Comparison of the scores of MMSE，FAB，GDS-30，MAES，and PDSS scores among 3 groups of patients with early Parkinson's disease

表4 三組早期PD患者MMSE、FAB、GDS-30、MAES、PDSS得分比較（±s，分）Table 4 Comparison of the scores of MMSE，FAB，GDS-30，MAES，and PDSS scores among 3 groups of patients with early Parkinson's disease

注：MMSE=簡易智力狀態檢查量表，FAB=額葉功能評定量表，GDS-30=老年抑郁量表，MAES=情感淡漠評定量表，PDSS=帕金森病睡眠量表；與TD組比較，aP<0.05

組別 例數 MMSE FAB GDS-30 MAES PDSS TD 組 76 26.29±2.93 15.30±2.19 6.89±4.97 9.55±4.82 107.22±25.90 PIGD 組 32 25.34±2.75 13.84±2.27a 10.88±6.07a 20.09±6.41a 101.31±24.51 IT 組 8 24.63±2.92 14.38±2.50 13.13±6.58a 19.63±5.53a 87.50±23.31a F值 2.067 4.983 9.363 50.07 2.480a P值 0.131 0.008 <0.001 <0.001 0.088

表5 3組早期PD患者SCOPA-AUT總分及各維度得分比較（±s，分）Table 5 Comparison of the scale and subscales scores of SCOPA-AUT among 3 groups of patients with early Parkinson's disease

表5 3組早期PD患者SCOPA-AUT總分及各維度得分比較（±s，分）Table 5 Comparison of the scale and subscales scores of SCOPA-AUT among 3 groups of patients with early Parkinson's disease

注：SCOPA-AUT=自主神經量表；與TD組比較，aP<0.05

組別 例數 總分 胃腸道 泌尿系統 心血管系統 體溫調節 瞳孔調節TD 組 76 28.07±6.68 8.96±1.67 7.040±2.83 3.75±1.60 5.13±2.15 1.23±0.46 PIGD 組 32 29.84±7.60 9.56±2.05 7.22±2.49 5.00±2.11a 5.28±2.13 1.34±0.48 IT 組 8 30.63±8.77 9.50±2.78 7.38±2.88 4.00±1.93 6.38±2.92 1.50±0.53 F值 1.015 1.314 0.088 5.597 1.158 1.486 P值 0.366 0.273 0.916 0.005 0.318 0.231

筆者通過MMSE、FAB、GDS-30、PDSS、MAES、SCOPA-AUT評估患者認知障礙、執行功能、抑郁情緒、睡眠質量、情感淡漠狀態、自主神經障礙的疾病程度。認知障礙是PD患者常見的非運動癥狀［20］，本研究發現無論是TD組、PIGD組還是IT組患者記憶減退都是患者最常見的非運動癥狀主訴之一。對三組的認知功能進行評估發現，盡管三組的全面認知功能評估（MMSE）無顯著差別，但TD組的執行功能（FAB）分值高于PIGD組和IT組，提示PIGD組和IT組的執行功能損害較TD組嚴重。有研究認為，PD患者的記憶損害特點為源記憶損害突出，而項目記憶卻相對保留［21］，其機制可能是由于多巴胺的減少，使PD患者的前額葉-基底節環路遭到破壞。LEWIS等［22］通過fMRI的研究發現，早期PD患者的紋狀體和額葉激活明顯減弱，說明該環路的破壞在PD早期即已出現。有關源記憶的機制研究提示，額葉可能更多地參與了源記憶的認知加工［23］。LENFELDT等［24］發現PIGD和IT PD的前額葉皮質（PFC）中的FA和軸向擴散降低，提示額葉的白質變性與PD的PIGD癥狀有關。因此，即使在PD的早期，PIGD和IT組的PD患者額葉功能下降也較TD組患者顯著。

抑郁情緒也是PD患者常見的非運動癥狀主訴，其可以出現在PD病程的各個階段［25］。筆者研究發現，在早期PD患者中PIGD組和IT組的抑郁得分高于TD組，這與既往研究結果相一致［26］，可能是由于PIGD組和IT組患者的運動癥狀對患者的日常生活能力的影響較大，使其更容易產生抑郁情緒。且本研究發現在早期PD患者中PIGD組和IT組睡眠質量較TD組差，睡眠障礙的機制可能由于睡眠-覺醒周期的紊亂［27］。情感淡漠是一種情感反應降低的精神狀態，其特征為患者在進行目標指向活動時出現行為、情緒和認知的缺陷。研究發現 PD 患者中可有 17%～70%的患者伴發情感淡漠［28］。本研究發現PIGD組和IT組淡漠表現重于TD組。情感淡漠的機制可能是由于淀粉樣物質在額葉紋狀體通路沉積導致前額-基底核環路異常［29-30］。

自主神經功能障礙是PD另一常見的非運動癥狀，其發生率高達50%［31］，有些患者甚至在出現運動癥狀之前就出現了自主神經功能障礙［32］，本研究發現在早期PD中，PIGD和IT組自主神經功能障礙較TD組更為突出，尤其是心血管系統的調節障礙PIGD組的分值顯著高于TD組。PD心血管系統自主神經功能障礙的表現為血壓調節異常，分為直立性低血壓（orthostatic hypotension，OH）、仰臥位高血壓（supine hypertension，SH）和餐后低血壓（postprandial hypotension，PPH），直立性低血壓是其中最突出的心血管系統自主神經功能障礙［33］。短暫或持續性低血壓可能導致大腦低灌注，可能會使PD癥狀復雜化［34］。直立性低血壓PD患者的交感神經影像學檢查顯示心肌存在去甲腎上腺素能神經退行性變［35］。有證據表明在PD早期就有α突觸核蛋白在外周及中樞自主神經系統沉積［36］，這種沉積造成包括交感神經節、胃腸道的腸系膜叢和心臟交感神經的自主神經損害［37］。

除此之外，PD患者的非運動癥狀之間存在錯綜復雜的關系。有研究認為，疲勞、抑郁、認知功能下降會導致情感淡漠癥狀的加重［29，38］，PIGD組和IT組的認知障礙和睡眠障礙也可能進一步加重患者的抑郁情緒。自主神經功能障礙與認知障礙之間也存在一定相關性，存在自主神經功能障礙組表現為明顯的額葉/執行功能下降［39］，共同的神經化學缺陷或去甲腎上腺素能喪失可能是構成兩者聯系的基礎［40］。多種非運動癥狀的共同作用加重對PD患者生活質量的影響。但是本研究有一些局限性，首先，本研究的病例數較少，因在早期PD出現IT表現的患者較少，使本研究IT組的病例數較少；其次三組例數相差較大，可能存在偏倚；第三，沒有進一步分析臨床干預、治療在三組中的差異。不同運動亞型早期PD患者對藥物治療的反應及疾病進展的差異，仍需大樣本的研究提供支持證據。

因此，對PD患者進行合理的運動分型，并對不同運動亞型早期PD進行全面的非運動癥狀評估有助于在臨床診療中更有效地評估PD患者的病情和預后，并制定更合理的治療方案。

作者貢獻：樓躍負責文章的構思與設計、結果的分析與解釋、論文撰寫；喬松、蔡苗負責數據收集；王晏雯負責數據整理；樓躍、喬松負責統計學處理；樓躍、劉小利負責論文的修訂；樓躍、莊麗英負責英文的修訂；劉小利負責研究的實施與可行性分析、文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。