子宮內膜增生手術前后病理差異性比較及分析*

陸春燕，才秋敏，焦艷

（秦皇島市婦幼保健院 病理科,河北 秦皇島066000）

子宮內膜癌是女性最常見的惡性腫瘤之一。隨著社會經濟的發展和人們壽命的延長，我國子宮內膜癌的發病率逐年上升，每年新發病例約6.19 萬[1]。作為子宮內膜癌的癌前病變，子宮內膜增生的病理診斷一直是組織病理學診斷的難點和熱點。子宮內膜增生是困擾育齡期及圍絕經期女性的常見病、多發病，是發生于子宮內膜的增生性病變，由于子宮內膜受到體內或體外雌激素的持續刺激而無孕激素拮抗，使內膜發生增生。主要臨床表現為不規則的陰道出血、月經周期紊亂、出血量時多時少等。大多數子宮內膜增生是一種良性的可逆性病變，甚至可以隨著月經周期子宮內膜的脫落而自然消退，但是如果刺激因素持續存在，內膜腺體對激素刺激異常反應，可以導致子宮內膜單純性增生或者復雜性增生，內膜的自主性異常增生為單克隆腫瘤性增生，會發展為子宮內膜不典型增生，最后可發展為子宮內膜癌[2]。2014 版女性生殖器官腫瘤WHO 分類[3]將子宮內膜增生分為子宮內膜增生不伴不典型增生和伴不典型增生兩種類型。目前公認不典型增生是子宮內膜癌的癌前病變，臨床原則上需要手術治療，然而進一步手術治療的最終病理診斷，與最初診斷是否一致，是否存在過診斷與漏診斷，需要在臨床的實際工作中總結與分析。本研究回顧性分析69 例子宮內膜不典型增生患者的主要臨床特征和診斷方法，比較手術前后組織病理診斷的差異，比較手術前后子宮內膜不典型增生診斷符合率，探討臨床病理最佳的診斷方法，以提高子宮內膜不典型增生的首診準確率，幫助臨床醫師選擇正確的治療方式，既減少不必要的過度手術，又避免延誤手術治療時機。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2019年12月秦皇島市婦幼保健院診斷并住院切除子宮的子宮內膜不典型增生患者69 例作為研究對象。患者年齡23～70 歲，平均（48.1±6.5）歲；絕經期前、后患者分別為53例和16 例，有月經不規則病史，長則2年，短則1 個月；患者主要臨床表現為異常子宮出血、經期延長、絕經后出血、下腹痛等；手術前均未進行外源性激素應用及治療，無其他惡性腫瘤病史。

1.2 診斷標準

依據2014 版女性生殖器官腫瘤WHO 分類[3]，子宮內膜不典型增生根據腺體不規則性、成角和密集程度，腺體背靠背或篩狀結構，分為復雜性不典型增生和單純性不典型增生。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 22.0 統計軟件。計數資料采用例（%）表示，比較用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 手術前診斷結果

所有患者手術前病理標本均經宮腔鏡檢查后診斷性刮宮手術獲得，手術前病理診斷單純性伴不典型增生22 例（31.9%），復雜性伴不典型增生47 例（68.1%），復雜性伴不典型增生更常見。

2.2 手術后診斷結果

手術后病理診斷19 例（27.5%）為單純性伴不典型增生，35 例（50.7%）為復雜性伴不典型增生。7 例（10.2%）手術后未見子宮內膜增生性病變，8 例（11.6%）手術后升級診斷為不典型增生伴局部惡變或子宮內膜樣腺癌。單純性伴不典型增生構成比與手術前比較，差異無統計學意義（P＞0.05），復雜性伴不典型增生手術前后診斷構成比比較，差異有統計學意義（χ2=4.328，P=0.038），手術后較手術前下降，這與手術后發現局部惡變或子宮內膜樣腺癌有關。手術后病理組織學結果見圖1、2。

圖1 子宮內膜單純性、復雜性伴不典型增生（HE×100）

圖2 子宮內膜不典型增生局部惡變 （HE×100）

2.3 手術前與手術后診斷符合率比較

單純性伴不典型增生15 例手術后前后診斷一致，符合率為68.2%；復雜性伴不典型增生28例手術前后診斷一致，符合率為59.6%；合計43例手術前后診斷一致，符合率為62.3%。單純性伴不典型增生和復雜性伴不典型增生手術前后診斷符合率比較，差異無統計學意義（χ2=0.473，P=0.492）。見表1。

表1 術前與術后診斷符合率比較

2.4 手術后病變部位分析

29 例（42.1%）手術后病灶位于宮腔前后及側壁多灶者，15 例（21.7%）手術后病灶位于宮底及子宮角多灶者，10 例（14.5%）手術后病灶僅處于局灶位置。8 例（11.6%）手術后有局灶惡變或升級為子宮內膜癌，其中，4例未見明顯肌層侵犯，2例侵犯淺肌層，2 例侵犯深肌層。7 例（10.1%）手術后未見病灶。子宮內膜不典型增生病變部位以多灶者多見，合計44 例（63.8%），不論是位于子宮前后側壁或是宮底及宮角位置，尤其以前后側壁更為常見，局限于1 處者少見，子宮無病變及惡變或侵犯肌層者相對少見。見表2。

表2 不同病理類型手術后的病變部位

3 討論

3.1 子宮內膜不典型增生病理診斷的復雜性

子宮內膜不典型增生作為子宮內膜癌前疾病，一直是組織病理學診斷的難點和熱點，其診斷系統經歷若干次的修改與發展，分別是1994 版女性生殖器官腫瘤WHO分類、2000年引入的子宮內膜上皮內瘤變（EIN）概念和2014 版女性生殖器官腫瘤WHO 分類。1994年世界衛生組織根據子宮內膜增生的腺體與間質的比例，腺上皮細胞是否存在異型性，即子宮內膜的腺體形態結構和腺上皮的細胞學特征分為4種類型：子宮內膜單純性不伴不典型增生、子宮內膜單純性伴不典型增生、子宮內膜復雜性不伴不典型增生和子宮內膜復雜性伴不典型增生[4]。但是該系統的可重復性存在質疑，細胞的輕、中、重度異性存在很大的主觀因素。MUTTER 及其工作組承認1994 版分類系統的不足，2000年子宮內膜診斷系統引入EIN 概念[5]，它是一種預測子宮內膜腺癌發生風險的工具，主要基于對子宮內膜腺上皮細胞核的異型性分析，其最終結果表現的形式是一種加權比值稱為“D分數”，活檢計算該分數≤1%為有高概率發展為子宮內膜腺癌，＞1%為幾乎沒有發展為子宮內膜癌的概率。這個系統的可復制性較高，并且發現了子宮內膜不典型增生和癌之間有一種同樣的單克隆增生模式。EIN充分理解了細胞的形態學概念，在分子領域認識到子宮內膜癌的前期病變，將子宮內膜增生性病變分為非EIN和EIN，通過常規光學顯微鏡，模仿D 分數的標準，普通的病理切片就能區分開。EIN 的診斷標準為[6]：①組織形態學：子宮內膜腺體面積超過間質面積，即間質體積比≤50%；②細胞學：病灶處細胞核的極性、多形性與背景良性子宮內膜存在明顯差異；③病灶大小：病灶最大直徑＞1 mm（超過5～10個腺體）；④排除良性類似病變：如息肉、化生修復等；⑤排除癌變：篩狀結構、實性成分，肌層浸潤等。1994 版女性生殖器官腫瘤WHO 分類中有2%～4%的單純性增生、40%的復雜性增生和59%的不典型子宮內膜增生可以歸入EIN。2014 版女性生殖器官腫瘤WHO分類參考并承認EIN，推廣廣泛認可的二級分類系統，即將子宮內膜增生分為兩類：無不典型子宮內膜增生和不典型子宮內膜增生/子宮內膜上皮內瘤變（AH/EIN），新版分類標準取消1994 版的單純性增生和復雜性增生，關注細胞形態和組織結構的不典型性，診斷具有更好的可重復性，能更好地預測子宮內膜癌的早期發生風險，明確AH/EIN 均為癌前病變[3，6]。本研究結果顯示，單純性伴不典型增生和復雜性伴不典型增生手術后都存在診斷升級比例，不論單純性還是復雜性增生，只要存在不典型增生，患者均有進一步惡變或合并高分化子宮內膜腺癌的風險。這和以往的研究報道大致相同。KADIROGULLARI等報道[7]，約15%～54%術前診斷子宮內膜不典型增生的患者，子宮切除術后查見子宮內膜癌。趙學軍等研究發現[8]，術前診斷子宮內膜不典型增生的患者58例，術后28例病理診斷為子宮內膜癌，占48.3%。而且術前子宮內膜不典型增生病變程度越重，術后升級為癌的風險越高[9]。

子宮內膜不典型增生的診斷難點是手術前后病理差異性存在的原因之一。主要是確定其形態特征，并且與無不典型增生和高分化子宮內膜腺癌進行鑒別。子宮內膜腺上皮細胞表現異型性[3]，理論上即為不典型增生，細胞的異型性表現為層次增加呈假復層或復層，核增大，核染色質分布異常，染色質粗塊狀，核漿比增大，核膜增厚或不規則，有明顯的核仁，但是腺上皮細胞受到正常月經周期激素的影響，在活躍的增生狀態下，持續的激素刺激也可以出現與腫瘤重疊的形態特征，因此結合腺體的組織結構和細胞的異型性，比單純根據細胞核的異型性判斷，更準確也更敏感。異常的腺體組織結構表現為腺體密集，背靠背甚至共壁、間質少，腺體與間質比例增大，腺上皮可以指狀突起，形成腔內乳頭，可見嗜酸性化生。異常結構和細胞異性的區域腺體周圍存在子宮內膜間質，并且不能超過半個低倍視野，否則有膨脹性浸潤診斷為高分化腺癌的可能。孕激素治療后的患者，存在腺上皮細胞異形性下降、上皮層次及核分裂像減少的情況，腺體的結構異常是診斷的主要形態依據。不典型增生同時也需要與各種生理性和病理性的形態學改變加以區別，包括子宮內膜腺上皮的化生性改變、制片過程中的人工假象、子宮內膜的正常變異、炎癥性改變及妊娠或藥物反應。本研究顯示，復雜性伴不典型增生比單純性伴不典型增生的診斷符合率低，也說明對腺體的組織結構和細胞的異型性診斷標準、是否存在膨脹性浸潤、排除各種生理性和病理性的形態學干擾等是病理診斷醫師需要提高的重要方面。

3.2 子宮內膜標本的取材對于病理診斷的影響

手術前后病理診斷差異的另一個重要原因在于送檢子宮內膜標本的取材，包括臨床醫師手術部位的取材，也包括病理醫師對于送檢標本的取材。本研究顯示29 例手術后病灶位于宮腔前后及側壁多處者占42.1%，15例手術后病灶位于宮底及子宮角占21.7%，10例手術后病灶僅處于局灶位置占14.5%。不論病變是子宮前后側壁或宮底及宮角多灶性分布、還是病變位于局灶1處，準確地病變部位取材，決定診斷的符合率。臨床常用的取材子宮內膜的方法有：子宮內膜取樣器、診斷性盲刮、宮腔鏡下活檢、微型宮腔鏡和生理鹽水宮腔聲學造影等[10]。子宮內膜取樣器，在門診可以操作，避免擴張子宮口，患者痛苦小，但是存在難以全面刮取病變內膜的情況。普通診斷性盲刮，靠醫師的操作經驗，有文獻報道約60%的患者，采集的內膜不到宮腔的一半，并且宮底內膜有刮取不到位的情況出現[11]。本院采用宮腔鏡下檢查，然后診斷性盲刮的方式，雖然宮腔鏡可以提示內膜的病變范圍和程度，但是診斷性盲刮依然存在刮取不到位的情況，更高級的病變甚至癌變部位沒有取到，也是手術前后病理診斷差異的影響因素[9]。馬芬等[12]研究顯示陰道鏡聯合陰道超聲，可以提高子宮內膜疾病診斷的準確率。臨床上有異常出血的患者，建議行宮腔鏡檢查并取活檢，宮腔鏡下能更好的看清內膜情況，按部位取材，可以獲得更高的檢出率和準確率。盡管采用不同的方法，病灶的漏診漏刮不可避免，而多次取材，能夠提高病變組織的檢出率[13]，所以對于病理未檢出陽性病變的患者，出血情況未見好轉，可以選擇再次診刮，提高病變檢出率。同時病理醫生對臨床送檢的子宮內膜組織，最好全部取材，以避免取材不夠，造成的漏診。

3.3 不典型子宮內膜增生的預后與治療

無不典型子宮內膜增生和不典型子宮內膜增生/子宮內膜上皮內瘤變進展到癌的風險是不一致的，也不與增生的程度相關，而是與有顯著細胞異型性有關，約有30%～40%的不典型子宮內膜增生的患者進展為子宮內膜癌，而無不典型子宮內膜增生很少進展為子宮內膜癌[7]。無不典型子宮內膜增生的腺上皮細胞類似于正常增生期子宮內膜，而不典型子宮內膜增生的腺上皮細胞形態更接近高分化子宮內膜腺癌。應用聚合酶鏈反應分析失活X染色體，提示不典型增生是單克隆性病變，而無不典型子宮內膜增生是多克隆性病變。微衛星研究顯示，無不典型子宮內膜增生沒有微衛星的不穩定性，而不典型子宮內膜增生可見，并且與子宮內膜腺癌的微衛星改變類似，支持不典型子宮內膜增生發展到癌的進展過程[14]；多種基因如pTEN[15]、PAX-2 等在無不典型增生中正常表達，而在不典型增生中缺失表達，證明無不典型增生與伴不典型增生的區別。子宮內膜增生的治療，根據病理分型，結合患者的年齡，有無生育需求，決定是藥物保守治療還是手術切除。無不典型增生及有需要保留生育能力的患者可以藥物治療，不典型增生需要切除子宮或者進一步詳細的治療方案，這不僅可以避免進展到癌的風險，而且也避免不典型增生與癌共存時，不切除子宮帶來的危險。年輕女性患者，必須在可能進展到癌的風險與保留生育能力之間做出選擇，可以嘗試應用藥物治療或者配合子宮內膜切除術[16-18]，但是孕激素的藥物治療對不典型增生的效果不如無不典型增生，而且停藥之后，有復發風險，必須密切隨訪，強烈建議定期重復診刮。

綜上所述，不典型子宮內膜增生與無不典型增生有本質區別，涉及到患者的器官切除，必須有規范的首診檢查流程和診斷原則，臨床與病理醫師取材規范到位，必要時重復取材，病理醫師嚴格掌握不典型增生的診斷標準，尤其是與無不典型增生的鑒別診斷，才能保證為廣大有異常出血的女性患者提供可靠的治療依據，避免過診及漏診。