五苓散加味對痛風性關節炎療效及其黃嘌呤氧化酶的影響

黃智莉，丘澤培，蒙向欣，趙威，黃瑞

（1.廣州醫科大學附屬中醫醫院，廣東 廣州 510130；2.暨南大學第一附屬醫院，廣東 廣州 510630）

痛風性關節炎（gouty arthritis，GA）是由于患者嘌呤代謝紊亂或者血尿酸排泄減少導致的尿酸鹽沉積在滑膜、軟骨等組織的關節性疾病，以關節腫痛、活動障礙為主要特點，病程遷延，可致關節畸形，甚至不可逆的肢體功能損害、痛風石沉積、腎功能障礙等［1］。隨著人們生活水平的日益提高，高嘌呤飲食攝入的增加，GA 的發病率呈逐年攀升、年輕化趨勢，其反復發作常常給患者帶來極大的痛楚。廣州中醫藥大學首席教授、廣東省名中醫陳紀藩教授通過四十多年臨床實踐，運用經方五苓散加味治療GA，在緩解關節疼痛，改善檢測指標方面取得了良好效果，且不良反應少［2］。五苓散治療GA 也有相關報道，并取得良好療效［3-4］。在此基礎上筆者探討了五苓散加味對GA 患者療效與相關指標影響，初步探討其作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年5月—2020年12月在廣州醫科大學附屬中醫醫院門診就診的痛風性關節炎患者60例。按照隨機數字表分為治療組和對照組，每組各30例。其中治療組男性27例，女性3例；年齡（54.1±11.3）歲；病程最短2天，最長12年，（3.5±4.2）年；對照組男性28例，女性2例；年齡（53.6±12.2）歲；病程最短1天，最長11年，（3.6±4.7）年。兩組患者一般資料進行比較，無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準

參照中華醫學會風濕病學分會2011 版《原發性痛風診斷和治療指南》中診斷標準［5］。

1.2.2 中醫診斷標準

1.3 納入標準

①符合GA的西醫診斷標準；②符合中醫脾陽虧虛證診斷標準；③年齡18～70歲；④自愿加入本試驗、簽署知情同意書；⑤15 d內未使用降尿酸藥物者。

1.4 排除標準

①年齡＜18 歲或＞70 歲者；②妊娠期、哺乳期的女性；③酗酒、合并精神病無法配合者；④對藥物過敏或存過敏體質者；⑤合并嚴重肝功能異常、嚴重心、腦血管和造血系統等原發疾病。

1.5 治療方法

兩組患者均給予健康教育，提倡良好的生活方式。包括鼓勵低嘌呤飲食、規律作息、避免運動過量，建議患者多飲水，減少含果糖飲料的攝入，避免食用海鮮、動物內臟及過度飲酒等。積極堿化尿液，保持尿液pH值維持在6.2～6.9之間。治療4周為1個療程，連續2個療程為1個周期，兩組均治療1個周期后觀察療效。

1.5.1 對照組

口服別嘌醇片（廣東彼迪藥業有限公司，國藥準字：H44021368，規格0.1 g × 100 片），每次1 片，每日2 次，飯后0.5 h 服用。痛風急性期、疼痛劇烈時，加服用秋水仙堿片（云南植物藥業有限公司，國藥準字：H53020166，規格0.5 mg×20片），每次1片，每日3次，連服3～5 d。

1.5.2 治療組

在對照組基礎上聯合五苓散加味中藥治療。組方：豬苓15 g，茯苓30 g，澤瀉15 g，白術15 g，桂枝10 g，土茯苓30 g 和川萆薢30 g。每日1 劑，水煎，取藥汁約300 mL，分早晚2次服用。

集團公司機構具有體積龐大、機構眾多、關系復雜、審批制度完備、流程過長、要求工作的程序嚴格等特點，而集團公司目前的保守、落后的審批業務的方式已經成為企業限制發展的瓶頸，具體存在的問題主要體現在以下幾個方面；

1.6 觀察指標

1.6.1 臨床癥狀及體征

觀察兩組治療前后關節紅腫熱痛、活動障礙等臨床癥狀及體征。

1.6.2 中醫證候積分

證候積分根據臨床主癥包括關節疼痛、腫脹水平、關節功能、脘腹痞滿、身體困倦、大便溏薄，分別按無、輕、中、重計0、2、4、6分。

1.6.3 實驗室指標

觀察兩組治療前后血清黃嘌呤氧化酶（XO）、血尿酸（UA）、C-反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）等實驗室相關檢測指標變化情況。

1.7 療效標準

1.7.1 臨床療效評判標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》（2002年版）擬訂［7］。痊愈：臨床體征、癥狀基本消失或消失，主要檢查指標（包括血清黃嘌呤氧化酶、血尿酸、C-反應蛋白、紅細胞沉降率）均在正常值范圍內，其中血清黃嘌呤氧化酶4.7～5.6 U/L、血尿酸208～428 μmol/L、C-反應蛋白0～6 mg/L、紅細胞沉降率0～15 mm/h。顯效：臨床體征、癥狀明顯緩解，主要檢查指標（包括血清黃嘌呤氧化酶、血尿酸、C-反應蛋白、紅細胞沉降率）基本正常，其中血清黃嘌呤氧化酶5.6～5.9 U/L、血尿酸428～449 μmol/L、C-反應蛋白6～8.4 mg/L、紅細胞沉降率15～20 mm/h。有效：臨床體征、癥狀好轉，主要檢查指標（包括血清黃嘌呤氧化酶、血尿酸、C-反應蛋白、紅細胞沉降率）較治療前降低≥5%。無效：臨床體征、癥狀無改善，主要檢查指標（包括黃嘌呤氧化酶、血尿酸、C-反應蛋白、紅細胞沉降率）較治療前降低＜5%或升高。

1.7.2 證候療效評價標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》（2002年版）［7］。痊愈：中醫癥狀、體征等基本消失或消失，其證候積分降低≥95%；顯效：中醫癥狀、體征等呈明顯改善，其證候積分降低≥70%，＜95%；有效：中醫癥狀、體征等好轉，其證候積分降低≥30%，＜70%；無效：中醫癥狀、體征等無明顯改善、甚則加重，證候積分降低＜30%。

證候積分降低（%）=［（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分］×100%

1.8 統計學方法

采用SPSS17.0 軟件工具包進行分析統計。其中計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料以［例（%）］表示，采用χ2檢驗，等級資料用Ridit方法。P＜0.05為具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效比較

兩組顯效率分別是83.34%、56.67%，組間比較具有統計學意義（P＜0.05）；兩組總有效率分別為96.67%、86.67%，組間比較具有統計學意義（P＜0.05）。治療組的臨床療效明顯優于對照組。見表1。

表1 兩組臨床療效比較［例（%）］

2.2 中醫證候療效比較

依據中醫證候療效評價標準，兩組顯效率分別是90%、53.33%，組間比較具有統計學意義（P＜0.05）；兩組總有效率分別為96.67%、83.33%，組內比較有統計學意義（P＜0.05）。結果見表2。

表2 兩組中醫證候療效比較［例（%）］

2.3 中醫證候積分比較

兩組中醫證候積分治療前后組內比較，有統計學意義（P＜0.05）；組間比較，有統計學意義（P＜0.05），治療組證候改善明顯優于對照組。結果見表3。

表3 兩組治療前后中醫證候積分的比較（±s）

表3 兩組治療前后中醫證候積分的比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

組別治療組對照組例數30 30治療后2.76±5.09*△8.25±6.15*治療前24.26±5.65 23.93±5.36

2.4 血清XO、UA、ESR、CRP比較

兩組治療前后的實驗室檢測指標組內比較，有統計學意義（P＜0.05）；組間治療后比較，血清XO 有統計學意義（P＜0.05），治療組血清XO 水平優于對照組。結果見表4和表5。

表4 兩組治療前后血清XO、UA比較（±s）

表4 兩組治療前后血清XO、UA比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

例數30組別治療組對照組血UA（μmol/L）550.69±75.43 392.42±68.53*549.24±72.37 403.68±65.67*30時間治療前治療后治療前治療后血清XO（U/L）8.65±6.37 6.31±4.52*△8.44±5.26 6.67±4.78*

表5 兩組治療前后ESR、CRP比較（±s）

表5 兩組治療前后ESR、CRP比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

組別治療組對照組CRP（mg/L）31.87±10.26 7.84±6.12*31.26±10.85 8.78±5.72*例數30 30時間治療前治療后治療前治療后ESR（mm/h）36.33±10.26 13.65±6.16*35.64±9.73 15.82±5.26*

3 討論

目前GA的發病率呈逐年增長和上升的態勢，其反復發作常常給患者帶來巨大的苦楚。西醫學方面，別嘌醇片、秋水仙堿、非布司他、選擇性環加氧酶2抑制劑、糖皮質激素等雖然是GA的有效治療手段，但不良反應較多，停用西藥后病情易于反復，嚴重危害患者的健康和生活質量。因此需要積極尋求安全、有效的方法進行替代。近年來，由于中醫藥療效確切，毒副作用小，防止病情反復，在治療GA領域發揮了自身獨特的作用。

痛風性關節炎（GA）屬“痹證”“痛風”“歷節”等范疇。歷代醫家多數認為此病多由于嗜食膏粱厚味，以致體內濕熱蘊結，復感風寒外邪，經絡受邪，郁而化熱，濕熱凝津成痰，因痰致瘀，痰濁血瘀互結，發為此病。其病因多責之于痰濁血瘀。腎主骨，肝主筋，脾主四末，故與肝、脾、腎關系密切。治法多為清熱利濕、化痰泄濁、活血化瘀為主。陳紀藩教授根據40 多年臨床經驗，認為“陰道虛”（《素問·太陰陽明論》）、陽氣虧虛才是形成GA 的根本原因。由于先天不足、飲食失調、感受外邪等因素導致脾胃運化失常，日久損傷脾陽，脾臟失于溫煦，體內水液代謝失常，水濕壅盛，濕濁內生，瘀滯于骨骼、經絡、關節等部位，不通則痛，發為痹癥。其基本病機為脾陽虧虛、外邪侵襲、經脈痹阻、不通則痛。其中脾陽虧虛、濕濁內蘊為內因，外感風、寒、濕、熱等病邪是誘因。故治療以溫陽化氣、利濕泄濁為主。方用五苓散加土茯苓、川萆薢。

陳教授特別重視人體陽氣的主導性，強調陽虛濕濁阻滯、外注肌肉關節，內流臟腑是GA的病理關鍵。五苓散可“通行津液克伐水邪”，使濕濁之邪排出體外。并且五苓散使陽氣振奮，濕濁自除。所謂“以辛熱之劑，流散寒濕，開發腠理，其血得行，與氣相和，其病自安”（《格致余論》），有“五臟元真通暢，人即安和”之效（《金匱要略》）。五苓散出自東漢張仲景《傷寒論·太陽病篇》，由澤瀉、茯苓、豬苓、白術、桂枝組成。其中，澤瀉直達腎與膀胱，利水滲濕為君；茯苓、豬苓通利膀胱、淡滲利濕為臣；白術健脾祛濕，桂枝通陽化氣、溫經通絡為佐。此方為溫陽化氣、利水滲濕之代表方［8］。陳教授靈活運用五苓散，在五苓散基礎上加用土茯苓祛濕通利關節、川萆薢利濕別濁，加強全方利濕通絡之功效。

黃嘌呤氧化酶（Xanthine oxialse，XO）是GA發生與發展的關鍵酶，是嘌呤分解代謝過程中的一種很重要的酶。當體內的XO 活性升高時，會促進大量尿酸生成。尿酸沉積關節，造成GA 的產生。降低XO 活性可抑制尿酸生成［9］。西藥別嘌醇片和非布司他片主要是通過抑制XO 活性使尿酸生成減少，從而具有顯著緩解痛風的作用。但別嘌醇片在臨床使用中可產生一系列副作用，如出現皮疹、骨髓抑制、腹痛腹瀉、脫發，還可能會發生“藥物超敏反應綜合征”［10-11］。非布司他的常見臨床毒副反應主要有心律失常、關節疼痛、惡心腹脹、皮疹、肝功能不全等［11］，也不利于患者的依從性。有研究表明，五苓散組成中的茯苓、澤瀉能降低血尿酸，降低XO 活性［12-13］。川萆薢、土茯苓有明顯降尿酸及抗炎、鎮痛作用［13］，且可以使XO 活性降低25.3%［14-16］。本研究結果發現，痛風性關節炎患者應用別嘌醇片聯合五苓散加味不僅能緩解患者臨床癥狀，提高臨床療效，還能降低患者體內XO 的活性，降低患者ESR、CRP水平。且治療組與對照組比較，有統計學差異（P＜0.05）。提示五苓散加味可以幫助降低XO的活性，使尿酸生成減少，改善尿酸代謝，具有顯著的抗痛風作用。

由于短時間內收集病例數有限，今后可以聯合多中心開展大數據研究，為痛風性關節炎患者的臨床治療、抗痛風中藥的開發提供幫助。