利伐沙班與低分子肝素對髖關節置換患者凝血功能的影響

高禮層，陸軍帥，朱 瑋△,何縣委

1.上海交通大學附屬第一人民醫院松江分院骨科，上海 201600；2.復旦大學附屬金山醫院骨科，上海 201500

髖關節置換術已成為臨床治療髖關節疾病的常用手段，適應證包括股骨頭壞死、股骨頸嚴重骨折、先天性髖關節發育不良等[1-2]。由于髖關節置換術后患者普遍需要長時間臥床，血液黏稠度提高，容易誘發下肢深靜脈血栓形成等并發癥，影響其術后康復，故予以積極的抗凝治療尤為重要[3]。低分子肝素是以往臨床常用的抗凝藥物，雖然抗凝效果確切，但是注射給藥的方式導致患者依從性差且需要使用的時間較長，難以滿足抗凝治療的需要[4]。利伐沙班為新型口服抗凝藥物，應用于髖關節置換術后抗凝治療是否能夠促使患者獲得更大收益成為研究的重要內容。本研究圍繞利伐沙班與低分子肝素對髖關節置換患者凝血功能的影響展開對比分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 在醫學倫理委員會審批同意后選取上海交通大學附屬第一人民醫院松江分院2019年行髖關節置換術治療的90例患者作為研究對象，采用隨機數余數分組法分為低分子肝素組(45例)和利伐沙班組(45例)。低分子肝素組中男33例，女12例；年齡58～82歲，平均(68.97±2.45)歲；病癥類型：股骨頸骨折40例，股骨頭壞死3例，骨性關節炎2例；髖關節置換術類型：全髖關節置換術38例，半髖關節置換術7例。利伐沙班組中男35例，女10例；年齡60～81歲，平均(68.90±2.52)歲；病癥類型：股骨頸骨折41例，股骨頭壞死2例，骨性關節炎2例；髖關節置換術類型：全髖關節置換術35例，半髖關節置換術10例。兩組患者性別、年齡、病癥類型、髖關節置換術類型等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入和排除標準 納入標準：(1)具有髖關節置換術指征者；(2)凝血功能正常者；(3)無本研究所用抗凝藥物禁忌者；(4)簽署《知情同意書》。排除標準：(1)髖關節內存在感染灶者；(2)關節結核活動期者；(3)正在參與其他臨床試驗者；(4)不遵醫囑，擅自服用影響凝血功能檢測結果的藥物者。

1.3方法 低分子肝素組采用低分子肝素(Dalteparin Sodium Injection，進口藥品注冊證號JX20140212)治療，髖關節置換術后6 h開始給藥，每次5 000 U，皮下注射，每天1次，連續治療5周。利伐沙班組采用利伐沙班(Bayer AG，國藥準字J20180075)治療，髖關節置換術后6 h開始給藥，每次10 mg，口服，每天1次，連續治療5周。

1.4觀察指標 選取凝血功能、失血量和術后引流量、并發癥發生率為觀察指標。凝血功能包括活化部分凝血活酶時間、凝血酶原時間，于術前、術后5周采集血液標本后利用希森美康醫用電子(上海)有限公司生產的CA1500全自動血凝分析儀測定。失血量包括顯性失血量、隱性失血量、總失血量，其中顯性失血量(mL)=(吸引器瓶內液體量+紗布/紗墊、手術單凈增重-術中沖洗液使用量)；總失血量(mL)=(術后紅細胞比容-術前紅細胞比容)/術前紅細胞比容×術前血容量；隱性失血量(mL)=總失血量-顯性失血量[5]。并發癥包括下肢深靜脈血栓形成、皮下血腫。

2 結 果

2.1兩組患者失血量和術后引流量比較 利伐沙班組患者失血量和術后引流量與低分子肝素組比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者失血量和術后引流量比較

2.2兩組患者凝血功能指標比較 兩組患者術前和術后5周凝血功能指標比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組患者術后5周凝血功能指標均較同組術前提高，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者凝血功能指標比較

2.3兩組患者并發癥發生情況比較 利伐沙班組患者并發癥發生率為2.22%，低于低分子肝素組的11.11%，差異有統計學意義(χ2=6.352,P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者并發癥發生情況比較[n(%)]

3 討 論

髖關節置換術后患者需要長期臥床，以便于機體功能恢復，在此過程中血小板異常黏附于血管內膜局部并源源不斷地釋放凝血因子，導致血液循環變緩。隨著病情持續發展，血小板堆積逐漸增多，形成大量的珊瑚狀血小板小梁，造成血液處于高黏狀態，被激活的凝血因子水平激增，纖維蛋白形成并沉積，下肢深靜脈血栓形成的風險隨之提高[6-7]。另外，血栓形成后還會向近側擴展和遠側蔓延，形成繼發血栓，引起靜脈壁及靜脈周圍炎性反應，栓子脫落后隨著血液循環轉移至重要臟器(肺、心臟等)，給患者生命安全帶來嚴重威脅[8]。故髖關節置換術后積極的抗凝治療成為臨床治療的重要組成部分。

低分子肝素是目前國內外臨床最常用的抗凝藥物，屬于黏多糖類物質，是從豬、牛、羊等動物腸黏膜中提取后形成的硫酸氨基葡萄糖鈉鹽，通過抗血小板凝集和破壞，抑制纖維蛋白原轉換為纖維蛋白單體及凝血活酶形成，阻斷凝血酶原轉變為凝血酶，實現抗凝作用[9]。然而，需要注意的是，低分子肝素在長期使用過程中容易并發血小板減少癥，特別是肝功能不全患者使用該藥會大幅度提高血栓形成的風險，原因在于抗凝血酶Ⅲ是低分子肝素的重要作用靶點，隨著抗凝血酶Ⅲ水平降低，其所取得的抗凝效果亦隨之降低[10]。此外，低分子肝素通過皮下注射給藥，在每次注射給藥時不可避免地會給患者帶來一定程度的注射痛，亦會加大感染的風險[11]。

利伐沙班是由德國拜耳公司及美國強生公司共同研發的一款小分子口服抗凝藥物，于2011年7月正式被美國食品藥品監督管理局批準上市，用于預防膝或髖置換手術患者深靜脈血栓形成[12]，該藥物是噁唑烷酮衍生出來的作用于Ⅹa因子活性位點的選擇性Ⅹa因子抑制劑，進入患者體內后通過抑制Ⅹa因子的形成和釋放，以劑量依賴方式抑制內源性及外源性凝血途徑，實現抗凝的目的[13]。利伐沙班具有生物利用度高、作用時間長等特點，使用期間不需要監測凝血功能[14]。盡管利伐沙班價格較高，但隨著我國藥物改革的深入推進，該藥已被納入醫保范圍，使絕大多數患者均能承擔。

白云飛等[15]研究證實，與皮下注射低分子肝素的對照組比較，口服利伐沙班的觀察組術后1 d、術后1周、術后2周凝血功能指標(活化部分凝血活酶時間、凝血酶原時間)均較術前明顯改善，差異均有統計學意義(P<0.05)，組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)，表明兩種藥物均能取得良好的抗凝效果。觀察組深靜脈血栓發生率明顯低于對照組，但隱性失血量及總失血量卻高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，表明利伐沙班有助于預防深靜脈血栓形成，但是會增加隱性失血量。本研究中兩組患者術后凝血功能指標均較同組術前有所提高，差異均有統計學意義(P<0.05)，但兩組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)；利伐沙班組患者并發癥發生率為2.22%，低于低分子肝素組的11.11%，差異有統計學意義(P<0.05)。利伐沙班組失血量和術后引流量與低分子肝素組比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。出現失血量與已有研究結果截然不同的原因可能在于以下2點：一是已有研究選取的研究對象為老年全髖關節置換患者，而本研究則以中老年人群為主，術前機體狀態會因為年齡而呈現一定的差異，對藥物的吸收和利用亦不盡相同；二是治療時間，已有研究中利伐沙班治療時間為2周，而根據該藥物說明書，髖關節大手術患者用藥療程一般為5周，本研究遵循該原則，開展了為期5周的抗凝治療。在髖關節置換患者抗凝治療中利伐沙班與低分子肝素均能取得預期的抗凝效果，但利伐沙班的并發癥發生率更低，總體療效更佳，可作為優選藥物加以推廣使用。

綜上所述，利伐沙班與低分子肝素均有助于改善髖關節置換患者的凝血功能，但利伐沙班在降低并發癥發生率方面效果更佳，值得臨床推廣使用。