辛伐他汀對支氣管哮喘患者氣道高反應性的影響

楊秋虹，陳維永，柯 華

（成都市第七人民醫院呼吸內科，四川 成都 610041）

支氣管哮喘（簡稱哮喘）是一種由多種細胞和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。就目前臨床上治療哮喘的常用藥物來說，不同個體對藥物敏感性的差異較大，因此其療效也存在較大的差異。他汀類藥物（如辛伐他汀、阿托伐他汀）屬于3- 羥基-3- 甲基戊二酰輔酶A 還原酶抑制劑，常用于治療血脂異常和心血管疾病。近年來的臨床研究發現，他汀類藥物除了能調節血脂的水平外，還具有抗炎、免疫調節等作用，可用于治療包括哮喘在內的炎癥性疾病[1]。盡管他汀類藥物的這些藥理作用已在一些動物實驗和臨床研究中得到了證實，但其抗炎機制及這些機制之間的相互關系尚未明確。目前的研究表明，他汀類藥物能改善慢性阻塞性肺疾病、非重癥肺炎和肺癌患者的生活質量和預后。用他汀類藥物輔助治療哮喘尚處于探索階段，臨床上對這一治療方案尚存在爭議。本文主要是研究用辛伐他汀對哮喘患者進行輔助治療對其氣道高反應性（Airway hyper reactivity，AHR）的影響。

1 資料與方法

1.1 基線資料

選擇2016 年5 月至2018 年5 月我院呼吸內科收治的80 例哮喘患者作為研究對象。其納入標準是：病情符合《支氣管哮喘防治指南》（2016）中關于哮喘的診斷標準；年齡介于20 ～70 歲之間；自愿參與本研究。其排除標準是：患有心源性哮喘或肺癌；存在嚴重的肝腎功能不全；對本研究中所用的藥物過敏；患有嚴重的哮喘，需要接受氣管插管機械通氣；病歷資料缺失。隨機將其分為觀察組（n=40）與對照組（n=40）。在觀察組患者中，有男22 例，女18 例；其年齡為21 ～62 歲，平均年齡為（40.13±5.64）歲。在對照組患者中，有男24 例，女16 例；其年齡為24 ～63 歲，平均年齡為（41.57±5.82）歲。兩組患者的基線資料相比，P ＞0.05。

1.2 方法

對兩組患者均進行吸氧、解痙、平喘、止咳等治療，同時用沙美特羅替卡松粉吸入劑對其進行治療。此藥的用法是：經口吸入給藥，每次一吸，每天用藥2 次。在此基礎上，用辛伐他汀對觀察組患者進行治療，其用法是：口服，20 mg/次，1 次/d。兩組患者均連續用藥4 周。在用藥期間，若患者出現嚴重的不良反應，需讓其立即停藥。

1.3 觀察指標

1）治療前后，比較兩組患者的肺功能指標，包括一秒鐘用力呼氣容積（FEV1）、FEV1占預計值的百分比（FEV1%Pred）和FEV1/用力肺活量（FVC）。采用德國耶格公司生產的Master Screen.Pet 肺功能測試系統檢測患者的上述肺功能指標。2）治療前后，比較兩組患者哮喘控制測試評分表（ACT，總分為25 分）的評分。患者的ACT 評分越高，表示其哮喘癥狀的控制效果越佳。3）治療前后，比較兩組患者的嗜酸性粒細胞直接計數（EOS）及血清白細胞介素-10（IL-10）的水平。患者的EOS 越高，表示其AHR 越嚴重；其血清IL-10 的水平越低，表示其機體的炎癥反應越嚴重。對患者進行EOS 檢測的方法是：抽取患者清晨空腹狀態下的靜脈血2 ml，用邁瑞BC-5500 全自動五分類血液分析儀檢測其血液中的EOS。對患者進行IL-10檢測的方法是：抽取患者清晨空腹狀態下的靜脈血2 ml，對血液標本進行離心處理，分離出血清，用酶聯免疫吸附法（ELASA）和ELASA 試劑盒（由美國Biosource 公司生產）測定血清中IL-10 的水平。4）比較兩組患者在用藥后發生不良反應的情況。

1.4 統計學方法

用SPSS 13.0 軟件處理本研究中的數據，計數資料用%表示，用χ2檢驗，計量資料用均數±標準差（±s）表示，用t 檢驗，P ＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后兩組患者肺功能指標的比較

治療前，兩組患者的FEV1、FEV1%Pred 及FEV1/FVC相比，P ＞0.05。治療后，兩組患者的FEV1、FEV1%Pred和FEV1/FVC 均大于治療前，P ＜0.05。治療后，兩組患者的FEV1、FEV1%Pred 及FEV1/FVC 相比，P ＞0.05。詳見表1。

表1 治療前后兩組患者肺功能指標的比較（±s）

表1 治療前后兩組患者肺功能指標的比較（±s）

注：*與同組治療前相比，P ＜0.05；#與對照組治療后相比，P ＞0.05。

組別 治療前 治療后FEV1（L） FEV1%Pred（%） FEV1/FVC（%） FEV1（L） FEV1%Pred（%） FEV1/FVC（%）對照組（n=40） 1.64±0.87 70.63±20.92 64.53±13.72 1.87±0.63* 76.58±13.43* 79.23±10.48*觀察組（n=40） 1.60±0.83 69.27±22.34 65.10±18.45 1.98±0.62*# 78.17±16.63*# 82.75±14.85*#

2.2 治療前后兩組患者ACT 評分的比較

治療前，兩組患者的ACT 評分相比，P ＞0.05。治療后，兩組患者的ACT 評分均高于治療前，P ＜0.05。治療后，兩組患者的ACT 評分相比，P ＞0.05。詳見表2。

表2 治療前后兩組患者ACT 評分的比較（分，±s）

表2 治療前后兩組患者ACT 評分的比較（分，±s）

注：*與同組治療前相比，P ＜0.05；#與對照組治療后相比，P ＞0.05。

組別 例數 治療前 治療后對照組 40 17.64±3.08 20.74±2.16*觀察組 40 18.76±2.95 22.62±2.38*#

2.3 治療前后兩組患者的EOS 及血清IL-10 水平的比較

治療前，兩組患者的EOS 及血清IL-10 的水平相比，P ＞0.05。治療后，兩組患者的EOS 均低于治療前，其血清IL-10 的水平均高于治療前，P ＜0.05。治療后，觀察組患者的EOS 低于對照組患者，其血清IL-10 的水平高于對照組患者，P ＜0.05。詳見表3。

表3 治療前后兩組患者的EOS 及血清IL-10 水平的比較（±s）

表3 治療前后兩組患者的EOS 及血清IL-10 水平的比較（±s）

組別 EOS（×106/L） 血清IL-10（pg/ml）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 296.54±43.04 221.17±34.17 7.31±2.42 18.64±5.43觀察組 289.47±45.26 183.92±31.57 6.85±3.40 23.42±3.17 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 用藥期間兩組患者發生不良反應情況的比較

用藥期間，兩組患者均未出現嚴重的不良反應。觀察組患者中有3 例患者出現輕度腹痛、腹脹及便秘的癥狀，讓其多飲水、改善飲食后其上述癥狀均減輕或消失，均未影響正常治療。

3 討論

大量的研究表明，輔助性T 細胞1（Th1）和輔助性T細胞2（Th2）水平的失衡在哮喘發生、發展的過程中起著重要的作用。近年來的研究發現，他汀類藥物具有抑制促炎性細胞因子分泌、增加調節性T 細胞數量和功能、抑制樹突狀細胞成熟等作用。有報道稱，他汀類藥物對Th1/Th2的調節作用一方面表現為抑制主要組織相容性復合體- Ⅱ類分子（MHC- Ⅱ）所介導的T 細胞增殖和活化。CD4+T淋巴細胞的活化需要雙信號的刺激，他汀類藥物可呈劑量依賴性抑制樹突狀細胞等抗原遞呈細胞表面的MHC- Ⅱ，還可抑制刺激分子的表達而影響其成熟，進而可抑制T 淋巴細胞的活化[2]；另一方面表現為在免疫應答過程中介導Th1 向Th2 轉變，抑制促炎細胞因子（如γ- 干擾素、腫瘤壞死因子-α 和IL-6 等）的分泌，促進Th2 型細胞因子（IL-4 和IL-10）的產生[3]。IL-10 的生物作用主要是抑制炎性反應。有報道稱，IL-10 可抑制EOS 在氣道的聚集和IgE 的產生，促進IgG4 的合成，減輕哮喘患者體內的炎癥反應和AHR。Maneechotesuwan 等[4]研究發現，他汀類藥物能增強吸入性糖皮質激素對哮喘的抗炎作用。他汀類藥物除了具有調脂、抗炎和免疫調節的作用外，還可調控維生素D 的代謝，從而可輔助治療哮喘[5]。國內外的研究證實，在哮喘的臨床治療中使用他汀類藥物可獲益。Ghavami 等[6]進行體外試驗證明，辛伐他汀可誘導人肺間質細胞凋亡及嗜酸性粒細胞的聚集和凋亡。羅鳳鳴等[7]研究證實，辛伐他汀可通過抑制類異戊二烯通路而干擾Ras 蛋白的去甲基化，促進哮喘患者外周血中嗜酸性粒細胞的凋亡。莎莉等[8]研究認為，辛伐他汀能促進肺成纖維細胞和嗜酸性粒細胞的凋亡。本研究的結果顯示，治療后，兩組患者的FEV1、FEV1%Pred、FEV1/FVC 及ACT 評分相比，P ＞0.05。這與Amir 等[9]的研究結果基本一致。Amir 等研究指出，用他汀類藥物對哮喘患者進行治療后其ACT 評分和肺功能指標未能進一步改善可能是由于其氣道內他汀類藥物的濃度不足有關。

綜上所述，用辛伐他汀對哮喘患者進行輔助治療能減少其體內的EOS，提高其血清IL-10 的水平，減輕其AHR。但此藥能否作為治療哮喘的新型藥物有待于今后的進一步研究。