用以硼替佐米為主的化療方案治療復發難治性多發性骨髓瘤的療效及安全性

李俊芳

（運城市第一醫院血液科，山西 運城 044000）

多發性骨髓瘤是一種無法被治愈、且極易復發的血液系統疾病。目前，臨床上主要對該病患者進行化療，以改善其病情，延長其生存的時間[1]。硼替佐米是一種新型的抗腫瘤藥物。該藥可有效地抑制NF-kB 的活化，誘導腫瘤細胞的凋亡。本研究主要是探討采用以硼替佐米為主的化療方案治療復發難治性多發性骨髓瘤的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取1999 年1 月至2019 年1 月期間運城市第一醫院收治的50 例復發難治性多發性骨髓瘤患者為研究對象。依據治療方案的不同將其分為觀察Ⅰ組（n=13）、觀察Ⅱ組（n=12）、觀察Ⅲ組（n=12）和對照組（n=13）。觀察Ⅰ組患者中有男8 例，女5 例；其年齡為48 ～67 歲，平均年齡（57.5±5.6）歲；其中，有2 例國際分期系統（ISS）的臨床分期為Ⅰ期的患者，有7 例ISS 的臨床分期為Ⅱ期的患者，有4 例ISS 的臨床分期為Ⅲ期的患者。觀察Ⅱ組中有男8 例，女4 例；其年齡為48 ～65 歲，平均年齡（56.5±5.4）歲；其中，有2 例ISS 的臨床分期為Ⅰ期的患者，有4 例ISS 的臨床分期為Ⅱ期的患者，有6 例ISS 的臨床分期為Ⅲ期的患者。觀察Ⅲ組患者中有男7 例，女5 例；其年齡為48 ～66 歲，平均年齡（57.0±5.5）歲；其中，有2 例ISS 的臨床分期為Ⅰ期的患者，有5 例ISS 的臨床分期為Ⅱ期的患者，有5例ISS 的臨床分期為Ⅲ期的患者。對照組患者中有男6 例，女7 例；其年齡為48 ～65 歲，平均年齡（56.5±5.4）歲；其中，有3 例ISS 的臨床分期為Ⅰ期的患者，有6 例ISS 的臨床分期為Ⅱ期的患者，有4 例ISS 的臨床分期為Ⅲ期的患者。四組患者的基線資料相比，P ＞0.05，存在可比性。

1.2 方法

采用PAD 方案對觀察Ⅰ組患者進行治療，即采用硼替佐米、脂質體多柔比星聯合地塞米松對患者進行治療。具體的方法為：在開始治療的第1 d、第4 d、第8 d 和第11 d，為患者皮下注射硼替佐米，每日的注射劑量為1.3 mg/m2。在開始治療的第1 ～第4 d，為患者靜脈注射多柔比星，每日的注射劑量為9 mg/m2。在開始治療的第1 ～第4 d、第8 ～第11 d，讓患者口服地塞米松，每日服20 mg。采用PCD 方案對觀察Ⅱ組患者進行治療，即采用硼替佐米、環磷酰胺聯合地塞米松對患者進行治療。具體的方法為：在開始治療的第1 d、第4 d、第8 d 和第11 d，為患者皮下注射硼替佐米，每日的注射劑量為1.3 mg/m2。在開始治療的第1 ～第4 d，為患者靜脈注射環磷酰胺，每日的注射劑量為200 mg/m2。在開始治療的第1 d、第2 d、第4 d、第5 d、第8 d、第9 d、第11 d 和第12 d，讓患者口服地塞米松，每日服10 ～20 mg。采用PD 方案對觀察Ⅲ組患者進行治療，即采用硼替佐米聯合地塞米松對患者進行治療。具體的方法為：在開始治療的第1 d、第4 d、第8 d 和第11 d，為患者皮下注射硼替佐米，每日的注射劑量為1.3 mg/m2。在開始治療的第1 d、第2 d、第4 d、第5 d、第8 d、第9 d、第11 d 和第12 d，讓患者口服地塞米松，每日服20 mg。采用常規的化療方案對對照組患者進行治療。具體的治療方法為：在開始治療的第1 d、第2 d、第3 d 和第4 d，為患者持續靜脈滴注1 mg 的長春地辛和9 mg/m2的多柔比星（與500 ml 濃度為0.9%的生理鹽水混勻）。在開始治療的第1 d、第2 d、第3 d、第4 d、第9 d、第10 d、第11 d、第12 d、第17 d、第18 d、第19 d 和第20 d，讓患者口服地塞米松，每日服20 mg。四組患者均以3 周為1 個療程，共治療2 ～8個療程。

1.3 觀察指標

治療結束后，對四組患者均進行半年的隨訪，對比其臨床療效。將其臨床療效分為完全緩解（CR）、接近完全緩解（nCR）、部分緩解（PR）、出現輕微治療反應（MR）、無變化（NC）、疾病進展（PD）?？傆行?（CR 例數+nCR例數+PR 例數）/ 總例數×100%。CR：治療后，對患者進行血清M 蛋白檢驗的結果呈陰性，且該狀態持續的時間達到6 周，其漿細胞瘤消失，其骨髓漿細胞的含量＜5%，其溶骨病變未再加重。nCR：治療后，對患者進行免疫固定電泳檢驗的結果呈陽性，其漿細胞瘤消失，其骨髓漿細胞的含量＜5%，其溶骨病變未再加重。PR：治療后，患者血清M 蛋白的含量下降50%以上，且該狀態持續的時間＞6 周，其24 h 尿輕鏈定量＜200 g 或下降的幅度在90% 以上，且該狀態持續的時間＞6 周，其漿細胞瘤縮小的幅度在50%以上，其溶骨病變未再加重。對其中的不分泌型骨髓瘤患者進行骨髓穿刺檢查或活檢的結果顯示，其漿細胞含量下降的幅度在50%以上，且該狀態持續的時間＞6 周。MR：治療后，患者血清M 蛋白的含量下降25% ～49%，且該狀態持續的時間＞6 周，其24 h 尿輕鏈定量下降50% ～89%。對其中的不分泌型骨髓瘤患者進行骨髓穿刺檢查或活檢的結果顯示，其漿細胞的含量下降25% ～49%，且該狀態持續的時間＞6 周，其漿細胞瘤縮小25% ～49%，其溶骨病變未加重。NC：治療后，患者的臨床癥狀及體征介于輕微緩解至進展之間。PD：治療后，患者血清M 蛋白含量的絕對值增加5 g/L 以上，其24 h 尿輕鏈定量的絕對值增加200 mg，其骨髓漿細胞含量的絕對值增加10%，其溶骨病變加重。觀察化療期間四組患者不良反應的發生情況，包括周圍神經病變（如感覺異常、手足麻木、帶狀皰疹感染等）、血液學不良反應（如中性粒細胞減少、血小板減少及貧血等）及胃腸道不良反應（如腹脹、腹瀉等）。

1.4 統計學分析

將本次研究中的數據均錄入到SPSS 19.0統計軟件進行分析，計量資料用均數± 標準差（±s）表示，采用t 檢驗，計數資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗。P ＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 四組患者臨床療效的對比

觀察Ⅰ組、觀察Ⅱ組和觀察Ⅲ組患者治療的總有效率相比，P ＞0.05。與對照組患者相比，觀察Ⅰ組、觀察Ⅱ組和觀察Ⅲ組患者治療的總有效率均較高，P ＜0.05。詳見表1。

表1 四組患者臨床療效的對比

2.2 治療期間四組患者不良反應發生情況的對比

治療期間，觀察Ⅰ組、觀察Ⅱ組和觀察Ⅲ組患者周圍神經病變、血液學不良反應及胃腸道不良反應的發生率相比，P ＞0.05。與對照組患者相比，觀察Ⅰ組、觀察Ⅱ組和觀察Ⅲ組患者周圍神經病變、血液學不良反應及胃腸道不良反應的發生率均較低，P ＜0.05。詳見表2。

表2 治療期間四組患者不良反應發生情況的對比[%（n）]

3 討論

因多發性骨髓瘤無法被治愈，故選擇一種有效的化療方案，以延長該病患者的生存期、改善其生存質量具有重要的意義。采用大劑量的馬法蘭對該病患者進行化療雖可取得較好的療效，但會永久性地損傷其造血干細胞。采用VAD 方案（即長春新堿+ 表阿霉素+ 地塞米松方案）對該病患者進行治療雖不會損傷其腎功能，但可引發周圍神經病變。而且，大劑量地使用地塞米松可誘發消化道潰瘍出血及感染等不良反應[2]。

近年來，臨床上使用靶向藥物治療多發性骨髓瘤，取得良好的療效。蛋白酶體屬于多酶復合物，廣泛存在于細胞質和細胞核中，是分解內源性蛋白質的主要物質。蛋白酶體的生理作用一旦超出正常范圍，可引起腫瘤疾病[3]。抑制蛋白酶體的生理作用可調節蛋白質的水平，從而可抑制腫瘤的生長。硼替佐米是一種靶向藥物，屬于蛋白酶體抑制劑。早在2003 年，硼替佐米已被列為治療復發難治性多發性骨髓瘤的常用藥，其療效得到臨床上的廣泛認可。該藥不僅可抑制NF-kB 的活化，降低細胞因子的水平，還可抑制骨髓基質細胞的黏附，與26 S 蛋白酶體可逆性結合，從而可阻斷泛素- 蛋白酶體的通路，誘導腫瘤細胞的凋亡，增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，抑制腫瘤細胞的擴散和生長[4]。

研究發現，采用以硼替佐米為主的化療方案對復發難治性多發性骨髓瘤患者進行治療的效果確切，不良反應較少。硼替佐米與地塞米松具有相互協同的作用，其所致不良反應是可控的。硼替佐米可引起血小板減少等不良反應，其原因與基線M 蛋白水平的升高及骨髓漿細胞的數量增多有關。使用對腫瘤細胞快速敏感的化療藥物對患者進行治療可保留其骨髓生成血小板的功能。因此，對于在進行化療的過程中出現血小板計數顯著降低的患者，可為其靜脈輸注血小板，無需減少其硼替佐米的用量。另外，接受化療的多發性骨髓瘤患者多存在腎功能受損的現象，采用以硼替佐米為主的化療方案對其進行治療可逆轉部分患者腎功能不全的癥狀。

本次研究的結果證實，采用以硼替佐米為主的化療方案治療復發難治性多發性骨髓瘤的療效確切、安全性較高。不過，關于采用該化療方案治療復發難治性多發性骨髓瘤的遠期療效，還有待臨床上進行進一步的考察。