子宮內膜異位癥患者血清HE4、YKL-40、Syndecan-1水平變化及意義

袁卿，姜婷，閆薔

1 同濟大學附屬第一婦嬰保健院，上海201204；2 復旦大學附屬婦產科醫院

子宮內膜異位癥是指活性內膜細胞種植在子宮內膜以外的位置形成的良性疾病，臨床表現為痛經、盆腔粘連、腹盆腔疼痛等，也是導致女性不孕的主要原因之一，患者的不孕率可高達50%［1］。有研究顯示，子宮內膜異位癥癥狀出現到確診時間較長［2］，導致病情加重，影響治療效果。因此早期檢測對疾病的治療具有重要意義。腹腔鏡是診斷子宮內膜異位癥的金標準，但其為有創診斷，降低了篩查的可行性，且費用昂貴，故尋找無創早期診斷指標或方法成為研究熱點［3］。附睪分泌蛋白 4（HE4）是一種新型腫瘤標記物，在多種腫瘤中高表達，已被證實其在子宮內膜異位癥患者中呈高表達，參與了疾病的發展［4］。有研究表明，多種蛋白因子檢測對子宮內膜異位癥的早期診斷具有一定價值［5］。甲殼質酶蛋白40（YKL-40）是哺乳動物殼質酶蛋白家族中的成員之一；可溶性多配體蛋白聚糖1（Syndecan-1）是一類細胞表面跨膜蛋白多糖，可調控細胞的生長增殖、遷移和血管生產的過程。研究顯示，Syndecan-1 是一種細胞表面跨膜蛋白多糖，Syndecan-1 低表達能夠明顯抑制子宮內膜異位癥細胞的侵襲性［6］。本研究觀察子宮內膜異位癥患者血清HE4、YKL-40 及Syn?decan-1水平變化，并探討其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇 2017 年 3 月—2019 年 3 月同濟大學附屬第一婦嬰保健院收治的子宮內膜異位癥患者124例（觀察組），年齡21～40（28.85±5.21）歲；病程1～5（3.17 ± 0.62）年；生育情況：已生育78 例，未生育46 例；根據修正子宮內膜異位癥（EMS）分期法［7］將患者分為Ⅱ期38例，Ⅲ期37例，Ⅳ期49例；根據視覺模擬量表（VAS）評分將患者分為輕度痛經（1～3 分）42 例，中度痛經（4～7 分）51 例，重度痛經（8～10分）31例。納入標準：符合子宮內膜異位癥診斷標準［8］；伴有不同程度的盆腔疼痛、肛門墜痛、性交痛、痛經、月經不調，經影像學檢查確診；臨床資料完整；入院前未進行相關治療；簽署知情同意書。排除標準：重癥；意識障礙、精神障礙；血液疾病；藥物、乙醇濫用史。選擇同期體檢健康者100 例為對照組，年齡21～42（28.91 ± 5.25）歲。兩組年齡比較差異無統計學意義（P>0.05）。本研究已獲得倫理委員會批準。

1.2 血清HE4、YKL-40 及 Syndecan-1 檢測 采集兩組空腹外周靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心10 min，離心半徑10 cm，提取上層血清保存于-80 ℃低溫箱中。采用酶聯免疫吸附法檢測血清HE4、YKL-40及Syndecan-1。檢測儀器為德國IFP 全自動酶標儀，試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司，均按試劑盒和相關儀器說明書進行操作。

1.3 統計學方法 采用SPSS18.0 統計軟件。計量資料用±s表示，多組比較采用方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗；用Spearman 相關法進行相關分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清 HE4、YKL-40 及 Syndecan-1 水平比較 觀察組血清HE4、YKL-40 及Syndecan-1 水平高于對照組（P均<0.05）。見表1。

表1 兩組血清HE4、YKL-40及Syndecan-1水平比較（±s）

表1 兩組血清HE4、YKL-40及Syndecan-1水平比較（±s）

組別觀察組對照組P n 124 100 HE4（pmol/L）52.87±5.69 39.14±4.13<0.05 YKL-40（mg/L）88.41±5.96 35.61±1.62<0.05 Syndecan-1（μg/L）4 041.35±467.52 1 849.51±387.26<0.05

2.2 不同分期子宮內膜異位癥患者血清HE4、YKL-40 及Syndecan-1 水平比較 Ⅱ期子宮內膜異位癥患者血清 HE4、YKL-40 及 Syndecan-1 水平低于Ⅲ、Ⅳ期患者（P均<0.05），Ⅲ期子宮內膜異位癥患者血清HE4、YKL-40 及Syndecan-1 水平低于Ⅳ期患者（P均<0.05）。見表2。

表2 不同分期子宮內膜異位癥患者血清HE4、YKL-40及Syndecan-1水平比較（±s）

表2 不同分期子宮內膜異位癥患者血清HE4、YKL-40及Syndecan-1水平比較（±s）

分期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期P n 38 37 49 HE4（pmol/L）45.63±5.71 52.58±5.93 58.70±6.02<0.05 YKL-40（mg/L）62.35±5.85 87.56±6.34 109.26±6.87<0.05 Syndecan-1（μg/L）3 014.26±468.52 4 018.52±472.36 4 785.31±494.52<0.05

2.3 不同痛經程度子宮內膜異位癥患者血清HE4、YKL-40 及Syndecan-1 水平比較 輕度痛經患者血清HE4、YKL-40 及Syndecan-1 水平低于中度痛經、重度痛經患者（P均<0.05），中度痛經患者血清HE4、YKL-40 及 Syndecan-1 水平低于重度痛經患者（P均<0.05）。見表3。

表3 不同痛經程度子宮內膜異位癥患者血清HE4、YKL-40及Syndecan-1水平比較（±s）

表3 不同痛經程度子宮內膜異位癥患者血清HE4、YKL-40及Syndecan-1水平比較（±s）

組別輕度中度重度P n 42 51 31 HE4（pmol/L）46.52±6.13 51.52±6.23 63.69±6.58<0.05 YKL-40（mg/L）65.42±6.79 89.17±7.28 118.31±8.29<0.05 Syndecan-1（μg/L）3 056.37±471.25 4 029.68±473.16 5 395.04±496.58<0.05

2.4 血 清 HE4、YKL-40 及 Syndecan-1 與 EMS 分期、痛經程度的相關性 將血清HE4、YKL-40 及Syndecan-1 作為因變量，將EMS 分期、痛經程度水平分別作為自變量，相關分析結果顯示，血清HE4、YKL-40、Syndecan-1 與 EMS 分期、痛經程度均呈正相關（r分別為 0.824、0.797、0.912、0.856、0.948、0.786，P<0.05）。

3 討論

子宮內膜異位癥是一種雌激素依賴性疾病，多發生于孕齡期女性，近年來其發病率不斷上升，嚴重影響患者的生活質量［9］。子宮內膜異位癥常表現為異位子宮內膜無限制生長，鄰近器官種植破壞，遠處部位轉移，其惡變率約為2.5%，導致疾病治愈困難，復發率較高。目前臨床對于子宮內膜異位癥的發病機制尚不明確，較多研究認為其發生涉及異位細胞失巢凋亡、血管生成、炎癥等多個病理過程，也有研究認為子宮內膜異位癥的發生可分為細胞增生、分化以及侵入三個過程［10］，臨床診斷較為困難。因此尋找準確、敏感的診斷方法具有重要意義。

HE4是新的腫瘤標記物，能促進腫瘤細胞浸潤、轉移。有學者發現，其在多種惡性腫瘤細胞中表達較高。子宮內膜異位癥具有侵襲、轉移等腫瘤樣疾病特征，HE4 可能參與了內膜細胞在異位過程中的定位、血管生成、黏附等過程，可能參與了疾病的發生和發展過程［11］。本研究結果顯示，子宮內膜異位癥患者血清HE4 水平顯著高于健康人群，并且隨著子宮內膜異位癥分期和痛經程度的增加而升高，且與EMS 分期、痛經程度呈正相關。說明HE4 在子宮內膜異位癥中呈高表達，且隨著疾病的嚴重程度而升高。

YKL-40 是在炎癥過程中激活炎癥細胞分泌的細胞因子，具有促進細胞生長、遷移以及入侵等功能，參與了子宮內膜異位癥的慢性炎癥過程，與刺激內皮細胞遷移以及調節血管內皮細胞形成新的小血管有關［12-13］。本研究結果顯示，觀察組血清YKL-40明顯高于對照組，且隨著疾病分期和痛經程度的增高而升高，且與EMS 分期、痛經程度呈正相關。說明YKL-40 在子宮內膜異位癥的發生過程中具有重要影響，是早期評估子宮內膜異位癥病情及痛經嚴重程度的重要指標。分析其原因可能是因為YKL-40 作為一種炎癥相關因子，當發生子宮內膜異位癥時患者會發生免疫紊亂，其表達升高，從而提高患者子宮內膜增殖、遷移能力，增強異位子宮內膜的侵襲和種植能力，從而參與了EMS分期。

Syndecan-1 屬于跨膜黏蛋白聚糖家族成員，表達于內皮細胞、復層角質細胞、纖維母細胞等表面，可加速某些蛋白、生長因子等脫落［14］。研究顯示，Syndecan-1 表達減少可導致細胞的黏附能力下降，誘發胃癌、肝癌等細胞的浸潤、轉移，其水平越高，惡性腫瘤患者預后越差［15-16］。本研究結果顯示，子宮內膜異位癥患者血清Syndecan-1 明顯高于對照組，且隨著疾病分期和痛經程度的增高而升高，且與EMS 分期、痛經程度之間呈正相關。提示，Syndecan-1 在子宮內膜異位癥中呈高表達，參與了子宮內膜異位癥的發生、發展過程，且可隨著疾病分期及痛經的嚴重程度而升高。分析其原因可能是因為血清Syndecan-1 水平升高，促使其發揮更強大的功能，提高了子宮內膜異位癥患者子宮內膜細胞異位黏附種植的成功率，促進新生血管形成，導致子宮內膜異位癥細胞種植、侵襲和生長得更廣泛，從而加速子宮內膜異位癥病情的發展。

綜上所述，子宮內膜異位癥患者血清HE4、YKL-40 及Syndecan-1 水平升高，三者與分期、痛經程度存在密切關系。