胎兒炎癥反應綜合征與新生兒腦病

王思睿，金宏娟

廈門市兒童醫院(復旦大學附屬兒科醫院廈門分院)，福建廈門 361000

胎兒炎癥反應綜合征（fetal inflammatory response syndrome，FIRS）是胎兒固有免疫系統被激活的一種亞臨床狀態，是全身炎癥反應綜合征（systemic inflammation response syndrome，SIRS）在胎兒期的特殊表現。胎兒炎癥反應綜合征是由Romero研究小組在1998年編纂的。在過去的20多年中，相關學者對FIRS進行了大量針對早產兒的研究[1-4]。研究發現胎兒臍血IL-6水平是新生兒發生嚴重并發癥的獨立危險因素，并首次定義FIRS，以臍血IL-6＞11 pg/mL作為FIRS參考標準。目前大多數醫院臨床實驗室很少進行IL-6水平的檢測。HoferN等[5]研究證明，早產兒中FIRS是新生兒不良結局的獨立預測因子。該研究還認識到，在FIRS新生兒中臍帶炎是IL-6水平升高的組織學標志。PacoraP等[4]提出臍帶炎和絨毛膜羊膜炎是FIRS的組織病理學診斷指標。因此，目前FIRS比較公認的診斷標準是胎兒臍血IL-6≥11 pg/mL或者組織病理學診斷為臍帶炎或絨毛膜羊膜炎。宮內感染及胎兒宮內慢性缺氧是導致FIRS的兩個重要原因。一項針對2 390名極早產兒（胎齡＜27周）的研究表明，與未接觸絨毛膜羊膜炎的胎兒相比，暴露于組織學和臨床絨毛膜羊膜炎中的胎兒，出生后在18～22個月校正年齡時認知障礙的風險增加[6]。這些數據表明，在宮內感染過程中炎性細胞因子（即FIRS）的釋放可能在早發性腦損傷的發展中起著至關重要的作用。

1 FIRS機制

FIRS通常是由感染引起的，例如微生物入侵羊膜腔或胎盤（絨毛膜羊膜炎和羊膜炎），可進一步進入胎膜并誘發胎兒炎癥。FIRS的機制包括激活炎癥和免疫功能失調。Toll樣受體（TLR）是模式識別受體家族，TLR首先通過識別在感染和受損細胞上表達的病原體相關分子模式（PAMP）進而識別受損或死亡細胞中的微生物或與損傷相關分子模式，并通過固有免疫系統防御而引發炎癥[7]。特別是在臨床絨毛膜羊膜炎的情況下，TLR-2和TLR-4在羊膜細胞和蛻膜細胞中均高表達，這提供了固有免疫系統參與羊膜內感染的證據[8]。在TLR途徑被激活后，通常會引發強烈而復雜的局部炎癥反應，包括核因子κB（NF-κB）的激活，然后促炎性細胞因子迅速增加進入胎兒循環，包括白細胞介素1（IL-1），白細胞介素6（IL-6），白細胞介素8（IL-8）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及細胞反應（例如中性粒細胞增加），單核細胞/巨噬細胞和CD4+T細胞[9]。在FIRS的病理過程中，水平升高的IL-1和IL-6（高于11 pg/mL）是局部和全身炎癥的最高度表達的細胞因子。IL-1升高會引發FIRS，并誘導不同胎兒器官（包括胎兒腦、心臟、肺、皮膚、造血系統、腎臟、腎上腺和胸腺）的局部炎癥激活，進而導致重要臟器的損傷。除了促炎性細胞因子的釋放，T細胞的調節也被證明是FIRS的重要特征，調節性T細胞（Treg）向著炎性表型的轉變。Luciano AA等[10]已研究證實，產前暴露于炎癥和絨毛膜羊膜炎后，早產兒T細胞的調節會發生改變，這可能造成不良的妊娠結局。

2 新生兒腦病

新生兒腦病（NE）是指出生于妊娠35周或35周以上的新生兒早期出現神經功能受損的臨床定義綜合征，通常表現為神志不清或痙攣，常伴隨著呼吸困難、反射抑制等。新生兒腦病病死率高達40%，而與腦病相關的長期并發癥包括腦癱、認知障礙、癲癇、失明、耳聾和言語/語言障礙[11]。1976年Sarnat分期系統進行了修改，用于評估新生兒腦病的嚴重程度。中度/重度腦病的新生兒適合進行亞低溫治療。據估計，每1 000例活產兒中新生兒腦病的發生例數為2～6人[12]。發生新生兒腦病原因包括缺氧缺血性腦病(HIE)、遺傳/發育障礙、代謝障礙、宮內生長受限、胎盤功能異常和胎兒炎癥反應綜合征(FIRS)[2,12]。

長期以來，人們認為大多數新生兒發育不良或腦病是繼發于出生時的窒息或缺氧缺血性腦病(HIE)，術語“HIE”與新生兒腦病可互換使用，這種做法在目前仍經常發生。實際上，HIE只是導致NE的眾多原因之一。最近研究表明，HIE可能僅占NE病因的6%～15%[13]。對于不同的病因，疾病的預防和治療可能不同。盡管有證據表明亞低溫可能是HIE的有效干預措施，但這種療法可能對其他原因的腦病無效。每當做出HIE診斷時，應該有前哨事件的存在。前哨事件包括子宮破裂、胎盤早剝、臍帶脫垂、產婦心臟驟停和嚴重出血。當未發現前哨事件時，繼發于HIE的新生兒異常臨床神經系統表現的可能性將大大降低。

3 FIRS與新生兒腦病的發生機制

暴露于絨毛膜羊膜炎后，在糾正胎齡至40周時完善頭顱MRI可觀察到早產兒腦彌漫性白質損傷[14]。患有絨毛膜羊膜炎的FIRS足月妊娠嬰兒的腦損傷的特征是分水嶺的白質及深灰質損傷[15]。

3.1 促炎性細胞因子

長期以來，人們已經認識到胎兒在子宮內暴露于炎癥與不良的神經系統預后有關，會增加兒童和成年后神經系統發育受損的風險，特別是腦癱。炎癥暴露是早產的主要原因，在妊娠25～36周出生的早產兒中，有11%～40%的孕母患有組織學絨毛膜羊膜炎，在21～24周時的發病率甚至更高（高達94%）[16]。足月妊娠的嬰兒中有7%的孕母發生組織學臍帶炎，該人群中有24%發現絨毛膜羊膜炎[17]。此外，暴露在子宮內的炎癥會影響早產兒腦發育和促進腦損傷的發展，尤其是在髓鞘化及大腦皮質發育的關鍵階段。炎癥的嚴重程度與腦損傷的嚴重程度相關，壞死性臍帶炎和嚴重的絨毛膜血管病變與嚴重損傷發生率相關[18]。宮內暴露于炎癥會誘發FIRS，在母體血清、羊水、胎兒血漿，以及包括大腦在內的多個胎兒器官中都可見促炎性細胞因子的升高（如IL-1、IL-6、TNF-α）[19]。存活新生兒的疾病發病率增加，包括壞死性小腸結腸炎、神經發育障礙等[1]。在生后發生腦癱的極低出生體重兒中，研究發現這些新生兒生后的促炎性細胞因子水平升高[20]。在活躍的髓鞘形成過程中，在胎兒大腦發育的關鍵時刻，促炎細胞因子通過誘導細胞凋亡、破壞細胞的分化、損傷神經元和少突膠質細胞從而直接損傷大腦發育。

3.2 血腦屏障

血-腦屏障的功能是阻止有害物質從血液進入中樞神經系統，其主要由腦血管、血管內皮細胞緊密連接組成，使大分子如蛋白質和小脂質不溶分子幾乎不能進入大腦。隨著妊娠和新生兒期的發展，發育中的大腦血腦屏障的結構、分子和生理機制不斷發展，以控制分子向大腦的交換。血腦屏障的完整性在炎癥的過程中受到損傷，并增加了對周圍產生的炎癥細胞和其他細胞毒性蛋白的通透性，通透性增加允許白細胞被動移動穿過屏障，這些細胞能夠在炎性損傷后迅速上調細胞因子的表達[21]，釋放炎癥因子加重腦損傷。

3.3 小膠質細胞激活

FIRS中的促炎細胞因子可以通過改變小膠質細胞活化從而影響大腦發育，在新生兒腦損傷中起關鍵作用。小膠質細胞在正常的大腦發育過程中起著促進細胞凋亡、血管生成、軸突發育和髓鞘形成的作用。在LPS誘發的絨毛膜羊膜炎的幾種動物模型中，在胎兒腦中發現了明顯的小膠質細胞活化，髓鞘堿性蛋白免疫反應性發生改變，少突膠質細胞丟失，從而導致腦白質病[22]。另外，在患有腦白質軟化的嬰兒的腦室周圍損傷中檢測到小膠質細胞活化增加。在激活過程中，小膠質細胞釋放出炎癥和細胞毒性介質，進一步加劇了胎兒腦損傷。孕晚期由于腦白質中不成熟的少突膠質和小膠質對多種病理性損傷刺激較為敏感，宮內感染所釋放的大量細胞因子，可造成這些細胞損傷并導致胎兒認知和行為異常[23]。

3.4 少突膠質細胞凋亡

在感染實驗模型中發現，暴露于圍產期感染和炎性細胞因子會導致前少突膠質細胞的凋亡。由于這些前少突膠質細胞發生成熟停滯，未能發育成成熟的產生髓鞘的少突膠質細胞，無法進行軸突髓鞘化。孕中后期宮內感染損傷腦白質少突膠質細胞前體細胞，導致認知和行為障礙。早產宮內感染時由于炎癥細胞因子對少突膠質細胞具有直接毒害作用，抑制前少突膠質細胞分化，誘導少突膠質細胞發生凋亡，引起髓鞘分解，從而導致早產兒腦室周圍白質軟化[24]。

3.5 谷氨酸過度活化

哺乳動物腦中的神經遞質N-乙酰天冬氨酰谷氨酸通過谷氨酸羧肽酶II（GCPII）轉化為N-乙酰天門冬氨酸和谷氨酸，這個過程主要在中樞神經系統的星形膠質細胞膜上發生。在正常情況下，谷氨酸可通過N-甲基-D-天門冬氨酸受體(NMDARs)誘導鈣內流，從而促進神經元發育。然而，在病理情況下，過量的細胞外谷氨酸導致NMDARs過度活化，從而導致神經元損傷并引發少突膠質細胞損傷，進而可導致多種神經系統疾病，包括PVL和腦癱。盡管炎癥對白質的影響已經被廣泛研究，但人們在炎癥對灰質的影響方面仍知之甚少[25]。由持續性炎癥引起的灰質損傷可能解釋了一些與腦室內出血或腦室周圍白質軟化無關的神經發育障礙。研究發現，谷氨酸可能在這種損傷機制中起關鍵作用。

4 總結

新生兒重癥監護病房中經常發生新生兒腦病。FIRS已被越來越多地認為是導致新生兒腦病的主要原因。FIRS的診斷是在暴露于宮內感染（根據組織病理學結果證明），多器官功能障礙且已排除其他病因的腦病嬰兒中進行的。臨床醫生應該進行全面評估，以明確新生兒腦病的原因。正確識別新生兒腦病的病因可能有助于指導適當的治療及評估預后。目前仍需進一步的臨床及實驗研究來探明有關FIRS致新生兒腦損傷的病理生理機制。