做生物材料和醫學應用的“膠黏劑”
——記南方醫科大學基礎醫學院教授郭金山

祝傳海

生物醫用膠黏劑能代替手術縫合線用于傷口愈合，提供更好的液/氣密封，可廣泛用于表皮、內臟、心血管、骨和牙齒傷口或缺損的黏合/修復，是真正的“萬金油”產品，但現有的醫用膠黏劑普遍對生物組織黏附力弱。此外，除了手術傷口黏合市場，慢性傷口修復以及醫療美容和微整形則是膠黏劑更大的潛在市場。因此必須提高膠黏劑對生物組織的黏附強度并賦予其抗菌、促再生、祛疤、抗皺等功能才能將其更好地應用在上述領域。這是南方醫科大學教授郭金山多年來的研究課題之一。

郭金山通過開發新型生物醫用材料并將其用于軟/硬組織再生修復，將相關成果積極轉化為醫療產品，減輕患者痛苦，帶來更好的治療。這些工作就像“膠黏劑”一樣，將生物材料與醫學應用結合起來，既有研究深度又有應用價值。

追夢，收獲

時間回到15年前，22歲的郭金山決定放棄山東大學的保研名額，報考中國科學院的研究生。他對生物降解高分子材料非常感興趣，而中國科學院長春應用化學研究所的陳學思老師是該領域首屈一指的科學家。2005年，郭金山如愿考取了陳學思老師的研究生。

“我共有3位博士指導老師，陳學思老師、黃宇彬老師和景遐斌老師。”郭金山回憶：陳老師學識淵博、平易近人、思路開闊；景老師德高望重、治學嚴謹；而黃老師則給他提供了開放寬松的研究環境，包容他在實驗上的失敗和挫折，并給予認真指導。郭金山跟隨3位導師，不但掌握了一個高水平博士應具備的專業知識和技能，還從3位導師的言傳身教中學會了做人做事的道理，這些教導深刻影響著郭金山。經過五年半的不懈努力，郭金山順利博士畢業并經陳老師推薦赴美留學，加入賓夕法尼亞州立大學著名生物材料專家楊健老師課題組深造，繼續從事生物醫用高分子材料研究。

在楊健老師課題組做研究的過程中，郭金山通過“點擊化學”策略開發了高強度檸檬酸基生物彈性體，同時提高了材料的生物活性。該成果被作為封面文章發表在材料領域頂級期刊A d v a n c e d Materials上，受到同行廣泛認可。以此為基礎申請的1項P C T國際專利也被授權給美國新澤西州一家醫療器械公司Acuictive Technologies，郭金山因此獲得賓夕法尼亞州立大學2015年度創新獎。后續以此為基礎開發的檸檬酸基界面骨螺釘產品于2020年10月獲得美國F D A批準，成為繼聚乳酸之后少數幾種獲得臨床應用批準的可降解聚合物骨科材料。該材料植入骨缺損部位后，不僅能降解吸收釋放檸檬酸，還能抗炎抗菌，促進干細胞成骨分化和礦化，加速骨再生，為廣大患者帶來福音。

除了骨科材料，郭金山的另一項重要研究是生物醫用膠黏劑。意外創傷或手術傷口通常需要縫合，但患者需承受額外疼痛，非降解縫合線還需拆線。同時縫合難以完全封閉傷口，空氣、體液的滲漏和外源感染同樣不利于傷口愈合。而醫用膠黏劑可以“黏合”并“封閉”傷口，促進傷口愈合，且能減輕疤痕形成。郭金山先后開發了貽貝、單寧和常春藤仿生膠黏劑，提高了膠黏劑對生物組織的濕態黏附強度，并引入了抗菌等生物活性，取得了較好的組織再生修復結果。他還開發了用于粉碎性骨折黏合修復的骨膠黏劑，以及檸檬酸基單寧橋連的有機/無機復合骨科材料。以上研究成果，郭金山以第一或通訊作者相繼在著名期刊Advanced Functional Materials、Biomaterials等雜志上發表9篇文章，被媒體多次引用和正面報道。相關技術申請了2項PCT專利和1項美國專利，并被授權給Aleo BME公司。

在美國近8年，郭金山真正做到了基礎研究與應用轉化相結合，取得了重要成果。2019年，郭金山選擇全職回國，以第三層次人才入職南方醫科大學基礎醫學院。“中國的生物材料論文發表量占全世界的70%，但相關產業只占全球的3%，80%的醫療器械依賴進口，尤其是高端的醫療器械，老百姓很難用到好的醫療器械。”郭金山看到了國家對醫療器械的巨大需求，他想為醫療器械國產化，為人民的健康事業，做一點自己的貢獻。

回國，前行

“現在相關研究兩個主要的探索方向是生物醫用膠黏劑與皮膚創傷修復以及生物活性骨科材料研究，我們需要開發和美國不同的，屬于中國的原創專利技術。”

經過調研，郭金山了解到，用于慢性傷口愈，特別是糖尿病足傷口愈合的膠黏劑研究很少，“中國糖尿病人超過一億，他們終生有15%的風險發展成糖尿病足潰瘍，傷口很難自我修復”。無法自愈的傷口一直飽受細菌感染風險，嚴重時可導致截肢，對病人造成巨大的生理和心理負擔，而郭金山研究的醫用膠黏劑表現出了優異的抗細菌和真菌活性。“現在我們開發了一種單組分溫敏膠黏劑，在室溫條件下，膠黏劑是液態的，但接觸到皮膚，30℃以上時就能變成固體，使用非常方便。”該技術若能開發出相關醫療產品，將得到廣泛應用。

郭金山所在的南方醫科大學有13所直屬附屬醫院，是很好的醫工結合平臺。他與南方醫科大學第三附屬醫院暨廣東省骨科研究院在骨科材料研究方面有很好的合作。郭金山正將醫用膠黏劑用在更廣的領域內，如牙周炎的治療和腱骨愈合。他還與南方醫院整形美容外科胡志奇主任合作，進行醫療美容相關研究。因為用手術縫合線很容易留下疤痕，但是用膠黏劑，疤痕相對較少。如能進一步開發出有祛疤功能的膠黏劑，在醫美行業的應用就有更好的市場前景。“既然有這么好的平臺，就更需要我們針對醫生的臨床問題，提出解決方案，用材料幫助他們更好地解決。”

創新，在路上

郭金山說，無論是國內的導師陳學思院士，還是海外的博士后合作導師楊健老師，他們都十年如一日地堅持和專注于一件事情。陳院士從1999年開始就做聚乳酸產業化，至今已21年，取得了豐碩的轉化成果。楊老師堅持做了17年，終于拿到了檸檬酸基界面骨螺釘的美國F D A產品批號。郭金山把他們視為自己科研道路上的榜樣和驕傲，未來他想讓中國擁有更多自己生物材料的專利技術。

在郭金山看來，技術的創新有三個層次。一是在材料的創新，二是材料合成方法的創新，三是在應用方向上的創新。“材料的設計從最開始就要有自己的特點，不與別人雷同，才能產生更多原創專利技術。”

郭金山認為，人的精力是有限的，要集中耕耘一個領域，才能有所收獲。正如作家格拉德威爾在《異類》中提出的：“人們眼中的天才之所以卓越非凡，并非天資超人一等，而是付出了持續不斷的努力。1萬小時的錘煉是任何人從平凡變成世界級大師的必要條件。”他將此稱為“一萬小時定律”。1萬個小時的有效工作時間或10年的積累，才能在某個領域成為專家。

除了時間的積累，在創新過程中總會有很多次的失敗，特別是在以高分子合成為基礎開發新材料的生物醫療領域。“化學的英文是chemistry，拆開來就是chem is try，所以化學就要嘗試，嘗試就有失敗，雖然有時失敗的概率遠超成功的概率。”即便如此，郭金山依然會為了他的理想堅持、堅持、再堅持，正如愛迪生所說，失敗也是必須的，它和成功一樣有價值。

專家簡介

郭金山，南方醫科大學教授。2011年博士畢業于中國科學院長春應用化學研究所；同年赴美，先后在德州大學阿靈頓分校、賓夕法尼亞州立大學和哈佛大學從事博士后研究，2016—2017年在美國醫療器械公司從事研發工作（R&D Manager）。2019年6月作為高層次人才被引進到南方醫科大學。迄今，在著名期刊Advanced Materials、Advanced Functional Materials、Biomaterials等共發表SCI論文40余篇，受邀撰寫英文專著2章，擁有專利9項（PCT、美國專利6項），其中3項分別授權給兩家美國醫療器械公司。他主導研發的體表醫用膠黏劑和作為主要成員參與研發的檸檬酸基界面骨螺釘產品已獲得美國FDA批準。現致力于生物醫用膠黏劑和生物活性骨科材料研究。