ERCP術后胰腺炎相關因素及防治進展

吳碧芳 劉贇鵬 謝韻 劉婕 蘇瑞章 萬曼 田釗旭 鄭月萍 鄭澤宇 胡益群

1福建醫科大學臨床醫學部，福州 350122；2廈門大學附屬中山醫院消化內科，廈門 361004

【提要】 ERCP術后胰腺炎(PEP)是ERCP術后最常見的并發癥，確定PEP危險因素并有效預防非常重要。本文對PEP相關危險因素及防治策略的研究進行綜述，旨在為臨床提供參考。

ERCP自1968年問世以來，主要應用于膽胰疾病的診治。由于MRCP和EUS等非侵入性或微創性檢查的改進和普及，ERCP逐漸從診斷性操作轉變為治療性操作。作為一種有創操作，不可避免會有相關并發癥。ERCP術后常見的并發癥包括ERCP術后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis,PEP)、出血、穿孔和感染等，其中PEP是最常見的并發癥。最新研究表明PEP發生率為9.7%，其中高危患者可達14.7%，病死率為0.7%[1]。PEP不僅帶來巨大的醫療衛生成本，還可對內鏡醫師造成心理方面的影響[2]，且是ERCP相關醫療糾紛中最常見的原因[3]。可見，PEP帶來的問題不容忽視，因此確定其危險因素并有效預防非常重要。

目前文獻中采用以下2種PEP的診斷標準。第一個定義是廣泛應用的由Cotton等[4]在1991年提出的共識定義及分類(表1)，其根據住院時間和并發癥分為輕度、中度和重度。第二個定義是根據2012版國際共識修訂后的亞特蘭大定義及分類[5](表1)，需強調的是，該標準針對的是所有急性胰腺炎患者，而不是PEP。最新一項回顧性分析13 384例ERCP的研究對比上述兩種標準在預測PEP病死率方面的差異，結果發現修訂后的亞特蘭大分類在預測病死率方面更具優勢，更適用于評估PEP的嚴重程度，而對于PEP的診斷，Cotton共識標準仍是金標準[6]。

表1 PEP的定義及分類標準

PEP的發病機制研究較少，目前仍不明確。最主要的機械創傷理論認為由于反復胰管插管、多次胰管造影或括約肌切開電灼造成的熱損傷，都可能損傷乳頭[7]，導致Oddi括約肌痙攣或胰管開口水腫，從而導致胰液流出受阻，促進胰腺損傷和炎癥。靜水壓力損傷理論認為過度向胰管注射可能會破壞胰腺細胞間緊密連接，進而導管內物質回流到間質間隙導致胰腺損傷[8]。此外注射造影劑造成的化學損傷以及細菌從造影劑或內鏡進入胰管引起的感染也可能是另一種損傷機制。不管觸發機制如何，胰腺損傷進展為胰腺炎的傳統理論認為，胰蛋白水解酶的過早激活導致胰腺細胞自我消化，最終導致胰腺炎。

二PEP的相關危險因素

已有大量研究報道PEP的相關危險因素，其中與患者相關的危險因素包括Oddi括約肌功能障礙、女性、年輕(<65歲)、急性胰腺炎病史、既往PEP病史、膽紅素水平正常、無慢性胰腺炎、肝外膽管無擴張；與手術相關的危險因素包括插管困難、導絲進入胰管>1次、胰管括約肌切開、反復胰管造影、膽管結石清除失敗以及短時氣囊擴張等[9-13]；新發現或較少報道的危險因素包括終末期腎病[14]、胰腺體積過大[15]、壺腹周圍憩室[16]、懷孕[17]、無癥狀膽總管結石[18]、金屬膽管支架置入[19]等。

ERCP操作難度較高，因此中心的病例量、內鏡醫師操作經驗等被認為與PEP發生風險相關并逐漸引起重視。但Testoni等[20]的前瞻性研究發現PEP發生風險與內鏡醫師的操作經驗和中心的病例量無關。而最近韓國的一項多中心研究(共1 191例患者)發現經驗較少的內鏡醫師(低于200次ERCP操作)是PEP的獨立危險因素，可能是由于經驗較少的醫師插管困難的發生率更高導致[21]。

1．選擇合適的患者：PEP的預防首先是選擇合適的患者。臨床醫師需嚴格按適應證選擇合適的患者。對于診斷性的ERCP優先考慮MRCP或EUS等安全有效的方法替代；對于需要治療干預的患者，內鏡醫師應徹底了解患者存在的危險因素。對于具有多種危險因素的患者，更應仔細權衡利弊，謹慎制定合適的治療方案和做好防治措施。

2．藥物預防：非甾體消炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)可以抑制磷脂酶A2和前列腺素合成及中性粒細胞-內皮細胞附著，被認為可以預防PEP。NSAIDs納肛起效快、生物利用度高，在預防PEP方面優于口服給藥，目前首選的NSAIDs是吲哚美辛和雙氯芬酸納，一項RCT研究證實了它們預防PEP效果優于萘普生[22]。而其他如酮洛芬、塞來昔布等對PEP的預防作用也有報道，但均未發現可以降低PEP的發生率[23-24]。給藥時機不同也有不同的預防效果，最近有研究發現ERCP前30 min或術后30 min吲哚美辛栓納肛可有效預防PEP[25]。目前NSAIDs預防PEP的推薦劑量尚不統一，許多西方國家使用劑量為50～100 mg，但日本推薦的劑量為25 mg。一項回顧性研究發現25 mg的雙氯芬酸納肛對預防PEP發生是有效的[26]。NSAIDs具有良好的費效比，且小劑量使用基本無并發癥，故目前最新歐洲胃腸道內鏡學會(European Society of Gastrointestinal Endoscopy, ESGE)指南[13]仍建議所有無藥物禁忌證的患者ERCP前常規100 mg雙氯芬酸鈉或吲哚美辛納肛。需強調的是，妊娠>30周的孕婦以及有NSAIDs引起Stevens-Johnson綜合征和Lyell綜合征病史的一級親屬禁止使用。

靜脈補液療法有助于防止低灌注對胰腺的持續損傷。乳酸林格液(lactated ringer′s solution，LRS)能減輕酸中毒，減少胰腺酶原激活和炎癥反應，可能對于預防PEP有效。在一項隨機研究中發現，積極LRS補液(術中3 ml·kg-1·h-1、術后20 ml/kg靜脈注射，繼而3 ml·kg-1·h-1維持8 h)預防PEP的效果優于標準LRS補液(圍手術期1.5 ml·kg-1·h-1，術后8 h)[27]。2017年一項薈萃分析(n=722)顯示，使用LRS積極補液可降低PEP和中重度胰腺炎的總發生率，并縮短住院時間[28]。最新的一項薈萃分析結果表明積極LRS補液是PEP的保護因素，可有效預防PEP[29-30]。最新ESGE指南[13]建議對有禁忌證的患者，如沒有容量超負荷風險和預防性置入胰管支架,則可以使用LRS積極補液降低PEP發生率。但積極補液是否經濟有效，以及水化液體的類型和速率對預防PEP的影響尚不完全清楚，仍需要更多的隨機對照試驗研究。此外，在容量超負荷的高危患者中積極補液的安全性有待進一步探討。

生長抑素及其合成類似物可以減少胰酶的分泌，還可以通過抑制分泌素和膽囊收縮素的產生間接影響外分泌功能，對胰腺細胞可能有保護作用。但其用于預防PEP的療效尚待確定。Concepcion-Martin等[31]研究發現，無論是ERCP術前還是術后，大劑量、長時間持續輸注生長抑素(0.5 mg/h，24 h)均不能降低PEP發生率。而Bai等[32]進行的一項大規模、多中心隨機對照試驗發現，圍手術期使用生長抑素可顯著降低PEP發生率(7.5%比4.0%)。2018年的一項薈萃分析發現長期使用生長抑素可以顯著降低高危患者PEP的發生率，但短期或靜脈推注生長抑素對PEP則無影響[33]。奧曲肽是一種半衰期較長的生長抑素類似物，薈萃分析發現奧曲肽只有在足劑量(≥0.5 mg)情況下才可以降低PEP的發生率[34]。由此可見，目前關于生長抑素及其類似物對PEP預防作用的研究結果并不一致，包括給藥時機、給藥劑量、給藥時長、給藥方式以及在不同風險人群中的作用都有待更多更大的臨床隨機對照試驗進一步驗證。

硝酸甘油為Oddi括約肌松弛藥物，可通過降低Oddi括約肌壓力改善胰液的引流、保持胰管的通暢從而預防PEP[35-36]。至今，有關硝酸甘油預防PEP的研究眾多，不同的研究結論也不同。Ding等[37]發表的薈萃分析表明硝酸甘油可顯著降低PEP的總發生率，但中度至重度PEP的發生率并沒有降低，且亞組分析表明，硝酸甘油舌下給藥(術前2～5 mg)優于經皮和局部給藥。鄭楊等[38]的隨機對照研究也表明硝酸甘油可以顯著地降低PEP發生率。基于胰高血糖素可以抑制十二指腸運動、改善膽總管插管和松弛Oddi括約肌[39]，從而減少PEP發生的假設，Katsinelos等[40]隨機對照研究發現舌下含服硝酸甘油聯合靜脈注射胰高血糖素可以降低PEP的發生率。由于低血壓、頭痛等不良反應，一項評估靜脈注射硝酸甘油對PEP預防作用的隨機對照試驗提早終止，因此硝酸甘油在PEP預防當中的應用仍然需要進一步的研究。至于其他的 Oddi括約肌松弛藥物如硝苯地平、肉毒桿菌毒素、利多卡因等，目前尚無高質量研究證實其有效性。

蛋白酶抑制劑如加貝酯、萘莫司他、烏司他丁等可抑制胰蛋白酶激活從而減少PEP的發生。一項納入4 217例患者的薈萃分析表明，加貝酯及甲磺酸萘莫司他可降低輕、中度PEP的發生，烏司他丁未能降低PEP的發生，但上述3種藥物均未能降低高危患者PEP的發生[41]。有研究認為局部應用腎上腺素作為血管活性遞質可以減輕乳頭水腫來降低PEP。Xu等[42]納入941例患者進行腎上腺素療效評估發現乳頭處噴灑腎上腺素可能是預防PEP的有效方法；但Matsushita等[43]的研究則報告了與上述矛盾的結果，故其預防作用有待明確。生大黃是一種傳統中藥，被認為可以防止炎癥遞質和細胞因子的產生和細菌易位，并減輕腹腔間隔室綜合征[44]。Wang等[45]研究發現生大黃溶液對預防高危患者PEP是有效的。

3．操作技術預防：(1)胰管支架置入。胰管支架置入術可以保持胰管通暢，緩解胰管高壓，是預防PEP的有效方法。我國2項臨床研究均表明對于高危患者，預防性胰管支架置入可顯著降低PEP的發生率和減輕病情嚴重程度[46-47]。最新一項網絡薈萃分析比較了NSAIDs、積極LRS補液、胰管支架置入在高危患者中的預防作用，結果顯示胰管支架置入是最佳的PEP預防性治療[48]，且直徑5-Fr支架預防PEP的效果優于3-Fr支架[49]。這與ESGE指南的建議一致。指南還建議支架胰管側應不帶側翼，以利于自行脫落，但十二指腸側應有側翼以防止導管內移位[13]。關于支架放置的位置，Sugimoto等[50]研究結果顯示，胰管支架放置到胰體或胰尾比放在胰頭有更好的引流效果。支架的長度研究結果不盡相同，有研究發現3 cm支架在預防PEP方面優于5 cm支架[51]。支架保留的理想時間存在差異，有研究顯示，與術后立即取出支架相比，支架保留7～10 d可以降低PEP的發生率[52]。ESGE指南推薦術后5～10 d檢查評估后內鏡下取出支架[13]。可見預防性胰管支架置入是預防PEP的有效措施，且費效分析表明，預防性胰管支架在高危患者中應用是最具成本效益的策略[53]，我國2018年ERCP指南也建議胰管支架在高危患者中應用。但值得注意的是，支架置入失敗后發生PEP的風險較高，臨床應用時，要求對內鏡醫師應進行適當培訓或者由經驗豐富的內鏡醫師操作，并做好其他輔助預防措施。(2)輔助插管。插管困難是PEP的獨立危險因素，且插管難度越大，PEP發病率越高[10]。應用輔助插管技術可以提高插管成功率，被認為可以預防PEP。薈萃分析顯示，與傳統造影劑輔助插管方式相比，導絲引導膽管插管顯著降低了PEP發生率[54]。且隨著ERCP技術的不斷發展，雙導絲輔助插管技術(double gudewire technique, DGT)和括約肌預切開技術包括針刀乳頭括約肌預切開術(needle-knife precut sphincterotomy, NKP)、經胰括約肌預切開術(transpanereatic precut spincterotomy, TPS)等輔助插管技術在臨床上得以應用。但上述方法預防PEP的作用尚不確定。有薈萃分析顯示DGT技術顯著增加PEP的風險，但若聯合胰管支架置入可以降低應用DGT時并發PEP的風險[55]。傳統認為括約肌預切開術是ERCP術后不良事件的危險因素，尤其是PEP，但最近的證據表明，預切開的影響還取決于時機。有研究發現對于膽管插管困難患者，早期預切開較連續嘗試插管可降低PEP風險，尤其是在有資質的內鏡醫師操作時[56]。還有研究比較不同括約肌預切開術在插管困難患者中的應用效果，結果發現TPS可能較NKP相對安全、有效[57]。且患者自身情況、術者經驗、器械因素均可影響插管成功率及并發癥發生率。臨床應用時應嚴格把握適應證，提高術者技術水平，合理選擇手術方式，將并發癥風險降至最小。(3)其他技術。內鏡鼻膽管引流(endosco-picnaso-biliarydrainage, ENBD)可有效引流膽汁，降低膽管壓力，避免膽汁反流入胰管，減少殘余結石及乳頭水腫引起的胰管壓力增高。Huang等[57]評估了內鏡下乳頭氣囊擴張聯合括約肌切開術后放置ENBD是否可以預防PEP，納入的155例膽管結石患者隨機分為ENBD組和非ENBD組，PEP發生率分別為1.28%和10.4%(P=0.018)，表明內鏡下乳頭氣囊擴張聯合括約肌切開術后放置ENBD對預防PEP是有效的。

即使在最理想的情況下，采取了適當的預防措施，仍有患者發生PEP。PEP的治療與其他病因的急性胰腺炎的治療無顯著不同。胰腺炎的標準治療包括早期積極的靜脈復蘇、癥狀處理和早期腸內營養，同時密切監測和妥善處理胰腺炎嚴重并發癥的臨床癥狀。

綜上所述，PEP仍是ERCP最常見的并發癥，在臨床實踐中應嚴格把握ERCP適應證，識別高危患者，警惕累積風險；操作者應提升操作水平，根據患者具體情況，采取合適的插管方式，并輔以其他的防治措施，最大程度地減少PEP的發生。

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