三種方案治療老年晚期結腸癌患者的療效及安全性研究

劉真真，張玉潔，李亞妮

1.西安市人民醫院(西安市第四醫院)消化內科，陜西 西安 710004；

2.空軍軍醫大學第一附屬醫院消化內科，陜西 西安 710032；

3.西安市紅會醫院消化內科，陜西 西安 710000

結腸癌屬于臨床中常見的惡性腫瘤之一，常見于中老年人群，其發病率近年來居高不下，具有病情惡化快，病死率高，生存率低的特點[1-2]。結腸癌晚期臨床癥狀主要是腹痛，腹脹，排便困難，嚴重時會導致腸梗阻。由于腫瘤消耗，會出現消瘦、惡病質等，胸腹部強化CT可見遠處轉移[3]。治療上需要加強靜脈營養，預防惡病質發生。替吉奧是一種復方型的化學藥物制劑，其組成成分包括替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀。由于替吉奧的主要成分中包括替加氟，主要用于治療各種晚期消化道惡性腫瘤，包括胃癌和腸癌的化學藥物治療[4]。卡培他濱是氟尿嘧啶類藥物的前體衍生物，在機體內經過TP酶的作用而發揮其抗腫瘤活性[5]。氟尿嘧啶是一種抗腫瘤的藥物，其主要屬于抗嘧啶類抗腫瘤藥，對多種腫瘤有抑制作用，主要影響DNA的生物合成，還能干擾2a及蛋白質的合成，常用于治療消化道惡性腫瘤，如胃癌、胰腺癌、結直腸癌等[6]。目前關于替吉奧、卡培他濱、氟尿嘧啶在老年結腸癌患者中的臨床對比性研究較少。因此，本研究旨在探討三種治療方案對老年晚期結腸癌患者的療效和安全性。現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017 年3 月至2019 年4 月期間空軍軍醫大學第一附屬醫院收治的90 例老年晚期結腸癌患者作為研究對象。納入標準：①患者年齡61～80歲；②經過組織病理確診為結腸癌[7]，TNM分期結果為Ⅲb～Ⅳ期；③存在明確觀察指標，至少有1個可通過MRI 或CT 測量的病灶；④預計生存期≥3 個月；⑤認知功能正常。排除標準：①心、肝、肺、腎功能異常者；②存在多種原發腫瘤；③中樞神經轉移病灶；④血液系統疾病。按隨機數表法將患者分為A 組、B組和C 組各30 例，三組患者的一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經我院醫學倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

表1 三組患者的一般臨床資料比較[，例(%)]

表1 三組患者的一般臨床資料比較[，例(%)]

組別例數性別 病理分類 TNM分期男女BMI(kg/m2)年齡(歲)A組B組C組χ2/F值P值30 30 30 13(43.33)16(53.33)15(50.00)17(56.67)14(46.67)15(50.00)0.756 0.384腫塊型11(36.67)10(33.33)12(40.00)浸潤型和潰瘍型19(63.33)20(66.67)18(60.00)1.272 0.259Ⅲb 12(40.00)13(43.33)11(36.67)Ⅳ期18(60.00)17(56.67)19(63.33)0.182 0.669 17.18±1.64 17.21±1.38 17.23±1.44 0.094 0.925 APACHEⅡ評分(分)19.75±2.23 19.68±2.81 19.68±2.81 0.131 0.896 67.83±5.14 68.06±5.52 68.10±5.16 0.023 0.977

1.2 治療方法 三組患者均給予奧沙利鉑治療，在此基礎上A 組聯合替吉奧(規格20 mg×12片/盒，廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20100135)治療，用法：2 次/d，40 mg/次，早晚餐后口服；B組聯合卡培他濱(規格0.5g×12片/盒，廠家：正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20143044)治療，用法：劑量為1 000 mg/m2，每日兩次早晚餐后口服；C組聯合氟尿嘧啶(規格10 mL：0.25 g，廠家：上海旭東海普藥業有限公司，國藥準字H31020593)靜脈注射治療，用法：靜脈注射劑量按體重每天劑量為10～20 mg/kg；三組均以21 d為一個療程，連續用藥兩個療程。

1.3 觀察指標 ①臨床療效；②血清癌胚抗原(CEA)、天冬酰胺內肽酶(AEP)、癌胚抗原19-9(CA19-9)、胸苷激酶1(TK1)：治療前后對三組患者在第二日清晨空腹狀態下抽取靜脈血5 mL，靜置15 min后對其進行離心20 min，提取上層血清后冷藏待檢，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清CEA、AEP、CA19-9、TK1 指標水平，試劑盒由廈門慧嘉生物科技有限公司提供；③記錄病死率和不良反應的發生情況。

1.4 療效評定標準 參照晚期結腸癌術前分期評估的放射組學特征中療效的評定標準[8]。治愈：腫瘤消失，維持時間超過4 周；顯效：腫瘤縮小程度低于50%，維持時間超過4 周；有效：腫瘤縮小程度低于50%，無新病灶產生；疾病進展：腫瘤增大程度超過25%，或有新病灶產生。總緩解率=治愈+顯效病例數/總病例數×100%。

1.5 統計學方法 應用SPSS21.0 統計軟件進行數據統計學分析，計量資料以均數±標準差()表示，三組計量資料比較采用方差分析，兩兩比較采用t 檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者的臨床療效比較 治療后，A組、B組和C 組患者的疾病總緩解率分別為73.33%、66.67%、53.33%，差異無統計學意義(χ2=2.716，P=0.257＞0.05)，見表2。

表2 三組患者的臨床療效比較(例)

2.2 三組患者治療前后的血清CEA、AEP、CA19-9、TK1 水平比較 治療后，三組患者的血清CEA、AEP、CA19-9、TK1 較治療前明顯降低，差異均有統計學意義(P＜0.05)；A 組患者的血清CEA、AEP、CA19-9、TK1明顯低于B組，B組又明顯低于C組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

2.3 三組患者的生存率比較 1 年內A 組患者病死2 例，病死率為6.67% (2/30)，B 組病死3 例，病 死 率 為10.00% (3/30)，C 組病 死5 例，病 死 率 為16.67%(5/30)，三組比較差異無統計學意義(χ2=1.575，P=0.455)。

2.4 三組患者的不良反應比較 A 組、B 組和C組患者治療期間的不良反應總發生率分別為10.00%，20.00%，36.67%，差異有統計學意義(P＜0.05)，且A 組不良反應總發生率明顯低于C組，差異有統計學意義(χ2=6.300，P=0.043＜0.05)，見表4。

表3 三組患者治療前后的血清CEA、AEP、CA19-9、TK1比較()

表3 三組患者治療前后的血清CEA、AEP、CA19-9、TK1比較()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與A組比較，bP＜0.05；與B組比較，cP＜0.05。

組別例數CEA(ng/mL) AEP(ng/mL) CA19-9(U/mL) TK1(pmol/mL)治療后5.02±0.77a 7.14±1.10ab 9.73±1.28abc 145.526＜0.05 A組B組C組F值P值30 30 30治療前33.16±4.88 34.10±4.59 33.25±4.37 0.378＞0.05治療后15.55±2.96a 17.42±3.09ab 20.54±3.21abc 19.989＜0.05治療前240.90±31.63 241.66±30.49 241.85±29.88 0.008＞0.05治療后133.64±17.82a 146.48±18.05ab 164.22±20.01abc 20.331＜0.05治療前3.05±0.36 3.07±0.24 3.05±0.33 0.041＞0.05治療后1.08±0.11a 1.44±0.14ab 1.95±0.16abc 300.157＜0.05治療前19.05±3.16 19.19±2.88 19.08±2.94 0.018＞0.05

表4 三組患者的不良反應比較(例)

3 討論

結腸癌屬于消化系統很常見的一種惡性腫瘤，當患者處于晚期時，病情已十分嚴重，患者主要有以下幾種癥狀：(1)腹部經常性的出現脹痛等不適感；(2)排便習慣改變，比如排便次數增多，大便變細，經常腹瀉或便秘，糞便性狀發生改變，有黏液便或者膿血便等；(3)出現中毒癥狀，由于癌變部位發生潰爛，導致毒素被吸收，可以導致患者出現低熱、便血等癥狀；(4)腫塊型的結腸癌患者還會出現腸梗阻癥狀，多表現為腹部脹痛、停止排氣排便、腹部鼓脹等；(5)有的腹部摸到質地較硬的包塊，形狀不規則，活動度較差[9]。晚期的結腸癌患者無法進行手術根治，臨床多以考姑息化療和藥物治療為主，從而控制病情發展，達到延長患者生存期的目的[10]。

替吉奧是一種復合性抗腫瘤藥物，其主要的抗腫瘤成分是替加氟，替加氟也是5-氟尿嘧啶的前體衍生物，口服替吉奧以后可以經過體內代謝酶的作用，生成5-氟尿嘧啶，從而發揮抗腫瘤藥物作用[11]。卡培他濱是一種對癌細胞具有高度選擇性的口服抗癌藥物，經過口服后，可經由經胃腸道完整吸收，到達癌組織后轉化為氟尿嘧啶，影響癌細胞的DNA 合成，從而發揮抗癌作用，且其對癌細胞具有高度選擇性和特異性，具有抗癌作用強、毒副作用少的優點。臨床研究表明：卡培他濱可以作為轉移性乳腺癌的一線和二線治療，還可以作為轉移性結、直腸癌的一線治療，病情緩解率高，獲得較好的臨床效果[12]。氟尿嘧啶是臨床上經常用到的一類抗代謝藥物，主要用于惡性腫瘤的化療，在臨床上應用的時間較長，主要用于消化道及其他實體瘤的化療，在腫瘤內科的治療中占有重要的地位，臨床上主要用于結腸癌、直腸癌、胃癌、乳腺癌以及卵巢癌和頭、頸部鱗癌的化療[13]。

CEA 是一種和黏附蛋白有密切關系的分子，在癌前病變檢測中的敏感度較高，對診斷、治療、評估病情具有輔助參考作用。AEP 基因的組成主要包括433 個氨基酸殘基所，結構相對穩定，FENG 等[14]研究發現，AEP 與腫瘤的轉移、擴散、侵襲存在緊密關系。在臨床研究中，AEP 已被證實在乳腺癌、結腸癌等腫瘤疾病中均較高表達，積極參與著腫瘤血管的形成、腫瘤浸潤轉移。CA19-9 是一種黏蛋白型的糖類蛋白腫瘤標志物，可以預示一些癌癥的發生，例如胰腺炎、肝硬化、糖尿病、消化道腫瘤等眾多疾病[15]。TK1 酶的升高或降低是評估增殖細胞增殖度的重要標志，在臨床中對腫瘤檢查具有重要的指導性意義。

本研究結果顯示，替吉奧、卡培他濱與奧沙利鉑聯合治療的臨床療效要顯著優于氟尿嘧啶聯合奧沙利鉑，三種聯合治療方案均能有效降低患者血清CEA、AEP、CA19-9、TK1 等腫瘤標記物的水平，但是聯合替吉奧治療的患者降低效果最顯著，通過分析是由于癌細胞的轉移途徑為蔓延侵犯、淋巴轉移和血行轉移，替吉奧能在體內維持較高的血藥濃度，抑制癌細胞的擴散，從而提高抗癌活性，增強了抗腫瘤作用[16]。此外，本研究還對三組患者的生存周期進行分析發現，三組病死率分別為6.67%、10.00%和16.67%，聯合替吉奧治療的患者較低，但三組比較差異無統計學意義，考慮和樣本量過少相關。但本研究中聯合替吉奧治療的患者不良反應發生率較低，也顯示出該方案在保證療效的同時，也具有用藥安全性。但本研究仍存在著部分不足，例如研究中心較為單一、時間較短、未考慮患者癌細胞轉移情況等，對于該方案的療效和影響等方面仍需深入探討。

綜上所述，奧沙利鉑聯合替吉奧治療老年結腸癌晚期能有效改善患者的血清CEA、AEP、CA19-9、TK1水平，減少不良反應，臨床治療效果顯著。