早期上呼吸道NK/T細胞淋巴瘤治療進展

潘粵勇，陳興貴 綜述 吳華 審校

1.廣東醫科大學第一臨床醫學院，廣東 湛江 524000；

2.廣東醫科大學附屬醫院腫瘤中心，廣東 湛江 524000

結外NK/T 細胞淋巴瘤(extranodal NK/T-cell lymphoma，ENKL)是一種非霍奇金淋巴瘤(NHL)[1]，好發于亞洲及拉丁美洲等地區，約占東亞地區外周T 細胞淋巴瘤(NHL)的12%，占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的5%～10%[2]。其在我國發病率占外周T 細胞淋巴瘤的1/3，是外周T細胞淋巴瘤最常見亞型[3]，成人為主，男性較女性多見。大多數ENKL(60%～90%)起源于鼻腔、鼻咽、腭部及咽喉部等上呼吸道[4]，超過70%的患者在確診時表現為早期疾病。以鼻和面部中線部位進行性破壞性病變為特征[4]，主要表現為鼻塞、鼻出血以及發熱等B 癥狀，晚期患者依據轉移部位有不同的表現。早期上呼吸道NK/T 細胞淋巴瘤(early-stage upper respiratory tract NK/T cell lymphoma，EURTNKTCL)患者因部位特殊，以及其生物學行為、預后及治療與其他部位NK/T 細胞淋巴瘤有較大差別，目前該疾病的最佳治療策略尚未完全確定。近年來，早期上呼吸道NK/T 細胞淋巴瘤診療取得了較大的進展，本文對近年研究進展進行綜述。

1 風險分層及分期

在CHOP 方案時代開發的預后模型已經過時，目前列線圖簡化風險指數(NRI)[5-6]模型和NK/T 細胞淋巴瘤的預后指數(PINK)[7]已被開發用于接受非蒽環類藥物治療患者的風險評估。PINK只考慮了臨床危險因素(年齡＞60歲，Ⅲ/Ⅳ期疾病，遠處淋巴結受累，以及非鼻型疾病)，而沒考慮其他指標，預后評估不足。NRI考慮危險因素包括：年齡＞60歲，Ann Arbor Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期疾病，ECOG評分≥2分，LDH升高及局部超腔侵犯(PTⅠ)，包括了臨床及實驗室指標。NRI 將早期NKTCL分為早期低危、中低危、中高危和高危四個組，研究證明其更好指導早期患者的風險分層治療[5-6]。

對于上呼吸道NK/T 細胞淋巴瘤，既往常用的分期系統為Ann Arbor 分期系統，但該分期系統是針對霍奇金淋巴瘤開發的，對于預測結外上呼吸道NK/T細胞淋巴瘤效果欠佳。HONG等[8]提出了ENKTCL的全新分期系統(CA)，具體為：Ⅰ期，病變局限在鼻腔或鼻咽，無局部侵犯和淋巴結受累；Ⅱ期，非鼻型病變，或病變局限在鼻腔或鼻咽，但伴有局部侵犯而無淋巴結受累；Ⅲ期，病變伴有局部淋巴結受累；Ⅳ期，非局部淋巴結受累，或者受累淋巴結位于膈肌兩側，或廣泛播散性病變。該研究改變了結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤的分期系統及預后分層，更好指導結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤的分層治療。

2 治療

早期NKTCL單純化療達到完全緩解(CR)，復發率高，總生存率較綜合治療組顯著降低，目前采用綜合治療[9]。有關早期NKTCL的研究主要是小樣本的1/2期臨床研究，被廣泛接受的方法是根據NRI進行危險分層治療。無任何危險因素Ⅰ期患者，單純放療治療和放療聯合化療治療效果相似，單純放療、化療后放療、放療后化療的5 年生存率分別為88.8%、86.3%、86.9% (P=0.972)[10]；其余早期病例(包括Ⅰ期伴有危險因素及Ⅱ期)采用化療聯合放療方案，單純放療或化療都存在較高的復發風險。目前放療采用擴大野放療，療效明顯提高[10]。

2.1 放射治療 放射劑量研究進展 NKTCL 細胞對放療敏感。YANG 等[10]研究發現，隨放療劑量提高到50～52 Gy，局部區域復發、疾病進展及死亡風險均逐漸降低，并首次證明50 Gy 為最佳放療劑量。在同步放化療(CCRT)環境中，根據聯合化療方案的強度，放療劑量不同(40～54 Gy)[11-12]。在序貫放化療中放療劑量通常和單純放療一樣。在強化化療后獲得CR的患者中也探索了較低劑量的放療(40～45 Gy)[13]。目前最新2020 年CSCO 指南早期患者推薦根治劑量為≥50 Gy，然而聯合化療者最佳放療劑量仍未明確，尤其化療CR后是否可降低放療劑量減少相關毒性有待進一步臨床研究證實。

2.2 化學治療 早期針對其他侵襲性淋巴瘤開發的含蒽環類藥物(CHOP 或CHOP 樣)方案效果通常很差，不應用于NKTCL，因為NKTCL 細胞上表達多重耐藥(MDR)P-糖蛋白[14]。目前治療NKTCL的一個重要進展是使用L-天冬酰胺酶[14]。當體外用L-天冬酰胺酶處理時，NKTCL 腫瘤細胞迅速發生凋亡[15]。臨床上，L-天冬酰胺酶在復發/難治性NKTCL 中亦顯示出顯著的單藥活性[14]。目前，L-天冬酰胺酶或其聚乙二醇化形式(培門冬酶)被認為是NKTCL 有效治療方案中不可缺少的組成部分。

3 治療模式研究進展

3.1 同步放化療 一項日本1/2期多中心研究對33 例患者進行了同步放射治療(50 Gy)和三個周期的DeVIC 方案化療(地塞米松、依托泊苷、異環磷酰胺和卡鉑)進行評估[16]。CR 率為75%，總緩解率(ORR)為78%。中位隨訪68 個月，5 年OS 和無進展生存率(PFS)分別為73%和67%。3～4 級白細胞減少、中性粒細胞減少較為常見，1/3的患者出現3度放射性口腔黏膜炎。在另一項韓國2 期試驗中，30 例患者同時接受放射治療(40 Gy)和順鉑[30 mg/(m2·周)]，然后進行3個周期的VIPD方案(依托泊苷、異環磷酰胺、順鉑和地塞米松)鞏固治療[17]。CR 和ORR 分別為80%和83.3%。3 年OS 和PFS 分別為86%和85%。在VIPD方案化療期間發生了2例與治療相關的死亡，3～4級血液學毒性發生率較高。在一項中國2 期試驗中，32 例新診斷的IE～IIE期鼻腔ENKTL患者同時接受放射治療(56 Gy)和順鉑[30 mg/(m2·周)]同步化療，然后進行3個周期的GDP方案(吉西他濱、地塞米松和順鉑)鞏固治療[18]。所有患者都完成了同步放化療，結果100%有效，包括24 個完全應答和8 個部分應答。同步放化療后CR率為75.0%(即32個應答中有24個應答)。32名患者中有28名完成了計劃的3個GDP周期，而4例患者沒有完成，因為他們退出試驗(n=1)或因為感染(n=3)。總有效率為90.6%(即32個應答中29個)，CR率為84.4%(即32個應答中27個)。有2例患者在CCRT期間出現3 級惡心，而30 例患者中有13 例出現了4 級中性粒細胞減少癥，6 例患者出現4 級血小板減少癥，1 例患者死于革蘭氏陽性膿毒癥，考慮可能與疾病進展有關。3 年OS 和PFS 估計分別為87.50%和84.38%。同步放化療毒副作用明顯，口腔黏膜炎發生率較高，容易影響患者的營養攝入及依從性。同期放化療對早期上呼吸道NK/T 細胞淋巴瘤效果確切；然而同期放化療中的最佳的放射治療劑量仍有待進一步臨床研究證實。同期放化療有可能增加治療相關性毒性(如口腔黏膜放射性炎癥、骨髓抑制等)，且無法評估化療對患者的療效。該方法在老年患者中需慎重考慮。

3.2 夾心放化療 亞洲淋巴瘤研究小組對29 例患者使用目前世界上使用最多的SMILE方案(地塞米松、甲氨蝶呤、異環磷酰胺、L-天冬酰胺酶和依托泊苷)和夾心放射治療[19]。SMILE 方案化療2～3 個周期后，CR 和ORR 分別為69%和86%。放療(50 Gy)和隨后3～4 個周期的SMILE 方案化療結束后，CR 和ORR 分別為69%和90%、90%的患者在隨訪期間仍處于CR狀態。但其3～4 級不良反應常見，出現2 例治療相關性死亡。四川腫瘤醫院回顧性分析35 例初診IE～IIE 期ENKTL 患者，采用培加帕酶、吉西他濱、奧沙利鉑(P-GEMOX)聯合不同劑量放療(RT)治療的療效和安全性[20]。33 例患者完成全面治療，有效率為94.3%，其中CR 28 例(80.0%)，PR 5 例(14.3%)。2 例(5.7%)患者在治療過程中進展，6 例(17.1%)在隨訪期間進展。2 年OS 為82.9%，2 年PFS 為77.1%。3 級毒副反應很少，只有4 例(11.4%)患者出現4 級毒副反應。沒有觀察到與治療相關的死亡。該治療模式優點是可評估化療藥物療效，放療過程耐受性良好；然而臨床實踐中提示，患者放療結束后再進行強烈化療，患者對化療耐受性相對較差，極易出現嚴重的骨髓抑制及感染事件增加。在臨床選擇過程中需綜合考慮患者情況后個體化選擇。

3.3 放療序貫輔助化療 在中國醫學科學院一項回顧性研究中，44例新診斷的I/II期ENKTL患者接受調強放療(50～56 Gy)，然后接受2～6 個周期GDP 方案(吉西他濱、地塞米松和順鉑)化療[21]。治療結束時總有效率為95%(42/44)，其中39 例完全緩解(89%)，2例患者在調強放療后出現全身性進展。中位隨訪時間37.5 個月，3 年OS 和PFS 分別為85%和77%。局部失敗率為9%(4/44)，全身失敗率為14%(6/44)。最常見的3～4級不良事件包括白細胞減少(37%)、中性粒細胞減少(34%)和黏膜炎(25%)。并未觀察到與治療相關的死亡。該治療模式簡單容易重復，然而對于早期高危患者，容易出現放療后遠處進展。

3.4 誘導化療序貫放療 美國一項回顧性研究中，11例早期患者接受2～3個周期改良SMILE方案誘導化療序貫放療(45～54 Gy)，2 年的OS 和PFS 分別為100%和83%[22]。只有1 例患者在治療20 個月后出現疾病進展。治療過程中放化療毒副作用未提及。中國一項回顧性研究顯示，早期患者使用P-Gemox方案誘導化療后行擴大受累野放療，其4年OS、PFS分別為(90.7±4.0)%和(89.1±4.2)%，且治療過程毒副作用較少，尚無治療相關性死亡病例報道[23]。該模式可評估化療方案的療效，化療后單純放療較同期放化療導致的治療相關性毒性降低，患者耐受性良好。然而，部分對化療不敏感的患者可出現化療中遠處進展，錯失局部放療的機會。

序貫放化療有許多優點，易于實行，單用時化療和放療的耐受性更好。因此，對早期NKTCL，序貫放化療目前是世界上大多數中心的選擇[24]。化療方案包括LVP (左旋門冬酰胺酶、長春新堿、潑尼松)[25-26]、GELOX(吉西他濱、左旋門冬酰胺酶、奧沙利鉑)[27-28]、DICE-L-asp(地塞米松、異環磷酰胺、順鉑、依托泊苷、L-天冬酰胺酶)[29]、MESA(甲氨蝶呤、依托泊苷、地塞米松和培門冬酶)[30]序貫放化療的CR 和ORR 分別為74%～91%和92%～100%。5年OS和PFS分別為64%～89%和64%～83%。總而言之，由于目前缺乏隨機對照試驗，早期NKTCL尚無最優治療模式，仍有待進一步隨機對照試驗探索與驗證。

4 提高高危早期上呼吸道NKTCL療效方法

對于高危早期上呼吸道NKTCL，常規聯合放化療后仍有部分患者復發，可借鑒目前復發/難治NKTCL 治療探索結果。程序細胞死亡蛋白1 配體(PDL1)在NKTCL 細胞上高表達[31-32]。初步研究了人源化抗PD1單克隆抗體pembrolizumab治療7例難治性NKTCL，其中含L-天冬酰胺酶方案(n=7)和異基因造血干細胞移植(n=2)失敗[33]。中位隨訪平均6個月后，5例患者獲得持續CR。沒有與治療相關的不良事件。信迪利單抗(Sintilimab)在難治復發NKTCL中療效獨特，研究初步結果顯示ORR達67.9%，CR率達7.1%，1年OS率為82.1%[34]。除了抗PD1 抗體外，還檢測了針對NKTCL細胞上表達的其他抗原的單克隆抗體。Brentuximab vedotin，一種抗CD30抗體-藥物結合物，已經在兩個報道的難治性NKTCL 中被證明有效[35-36]。CD38在正常NK細胞上表達，50%NKTCL的CD38表達較強[37]。Daratumab治療NKTCL的療效已經在2例復發/難治性疾病患者中得到報道，其中一例達到CR，另一例獲得PR[38-39]。一項Ⅱ期研究顯示組蛋白去乙酰化化酶抑制劑西達本胺治療部分難治復發患者獲得較好療效[40]。

鑒于這些新藥對晚期NK/T 細胞淋巴瘤有效，臨床研究可考慮新藥聯合傳統方案探索治療早期高危患者。

5 結語

隨著L-天冬酰胺酶類藥物聯合放療方案的使用，I/II 期NK/T 細胞淋巴瘤在大多數患者中已成為潛在的治愈對象；然而，對于早期高危患者，經上述方案治療后仍復發，故仍需開發新藥及新方案聯合放療，提高療效。