體素內不相干運動擴散加權成像鑒別乳腺良惡性病變的Meta分析

艾和平，王琦，誾戰能，趙丹丹，李紅

三峽大學附屬仁和醫院，湖北 宜昌 443001

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，臨床工作中乳腺良惡性病變的鑒別診斷是乳腺影像學的難點及重點。擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)在乳腺良惡性病變的鑒別中靈敏度、檢出率高，掃描時間短，無需造影劑，是目前常用的磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)技術[1]。傳統單指數模型DWI 的參數表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)測定的是組織中水分子自由擴散的情況，混合有毛細血管內微循環灌注成分，不能真實反映病灶的灌注情況。體素內不相干運動擴散加權成像(intravoxel incoherent motion-based diffusion weighted imaging，DW-IVIM)可對水分子擴散與毛細血管微循環灌注情況單獨進行分析，彌補了傳統DWI 的不足，有望更準確地評估乳腺良惡性病變[2]。DW-IVIM采用多個b 值，對不同b 值圖像中相應體素內的測量值進行擬合計算，得到雙指數模型參數真性擴散系數(true diffusion coefficient，D)、假性擴散系數(pesudo-diffusion coefficient，D*)及灌注分數(perfusion fraction，f)等參數。在目前研究中，單、雙指數模型不同參數鑒別乳腺良惡性病變的診斷效能有所差異，本研究收集已發表的DW-IVIM 鑒別診斷乳腺良惡性病變的診斷性試驗，應用Meta 分析的方法系統評價單、雙指數模型DWI參數鑒別診斷乳腺良惡性病變的價值。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：(1)以應用IVIM參數鑒別診斷乳腺良惡性病變為研究內容的診斷性試驗，研究類型為前瞻性或回顧性研究，且為中、英文文獻；(2)以病理、隨訪結果或影像診斷為診斷的金標準；(3)能夠直接或通過計算提取以單指數模型參數ADC值和雙指數模型參數D值、f值診斷乳腺惡性病變的真陽性值(true positive，TP)、假陽性值(false positive，FP)、假陰性值(false negative，FN)及真陰性值(true negative，TN)四格表數據。排除標準：(1)個案報道、述評、綜述類文獻；(2)重復發表、數據重復或尚未公開發表的文獻；(3)質量較差、數據不全或不能獲取全文的文獻。

1.2 文獻檢索 計算機檢索PubMed、EMbase、維普、CNKI和萬方數據庫，搜集磁共振體素內不相干運動擴散加權成像診斷乳腺病變的診斷性試驗，檢索時限2010年1月至2020年5月。檢索詞包括：擴散加權成像、體素內不相干運動、雙指數模型、乳腺腫瘤、intravoxel incoherent motion、IVIM、biexponetial-DWI、diffusion-weighted imaging、DWI、breast lesions。

1.3 文獻篩選、資料提取 由兩位研究者根據納入與排除標準分別獨立對文獻進行篩選，提取相應資料后交叉核對，如遇分歧則進行討論或咨詢專家解決。按照設計好的表格提取相應數據，提取內容包括：(1)納入研究文獻的基本信息，包括第一作者、發表年份、國家、研究類型、病灶性質、是否使用盲法、金標準選擇等；(2)MRI主要參數，包括MRI設備場強、b值個數/最大值、各參數閾值；(3)各參數的四格表數據。

1.4 偏倚風險評價 以QUADAS 量表(quality assessment for diagnositic accuracy studies)[3]對納入文獻進行評價。兩位研究者各自獨立對納入研究進行評估，如遇分歧，咨詢專家意見達成一致。

1.5 數據分析 采用Meta-disc 1.4 軟件進行Spearman 相關分析檢驗有無閾值效應引起的異質性。若Spearman相關分析P＜0.05，提示存在閾值效應引起的異質性，則擬合綜合受試者工作特征(summary receiver operating characteristic，SROC)曲線圖并計算其診斷效能，反之則合并效應量進行分析。以Cochran-Q 檢驗對診斷比值比(diagnostic odds ratio，DOR)進行非閾值效應的異質性檢驗，若P≤0.05則提示存在異質性。再利用I2評估異質性大小，I2≤50%時提示異質性較小，采用固定效應模型進行合并分析；I2＞50%時提示異質性顯著，采用隨機效應模型進行合并分析。按照相應的效應模型，計算各參數合并敏感度(sensitivity，Se)、合并特異度(specificity，Sp)、陽性似然比(positive likelihood ratio，PLR)、陰性似然比(negative likelihood ratio，NLR)、診斷比值比及其95%可信區間(95%CI)，繪制森林圖及SROC曲線，計算曲線下面積(area under the curve，AUC)，AUC越接近1，說明診斷效能越高。采用Stata 15.1軟件逐一剔除文獻再重新進行合并分析，將所得結果與去掉單篇文獻前的匯總結果進行比較，評估Meta分析結果的穩定性。繪制漏斗圖檢測并評價納入文獻的發表偏倚，圖形對稱且P＞0.05提示不存在發表偏倚，圖形不對稱提示存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果 兩位研究者初檢共獲得127篇文獻。去除重復文獻后提取85篇，閱讀標題及摘要剔除與本研究目的不相關的文獻54篇，閱讀全文后排除綜述、不能獲取大部分數據或數據重復19篇，按照納入與排除標準進行篩選，最終12 篇文獻納入研究(圖1)，包括中文文獻6篇，英文文獻6篇。其中A 級文獻3 篇，B 級文獻5 篇，C 級文獻4 篇；納入研究總病例數868例，共925個病灶，其中良性病灶364個，惡性病灶561個。納入文獻的基本信息、MRI參數、質量評價及四格表數據見表1和表2。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻基本資料及質量評價

表2 納入文獻的四格表數據

2.2 異質性檢驗 三組IVIM參數的閾值效應顯示，ADC 值、D 值、f 值 的Spearman 相 關 系 數 分 別為-0.595、-0.098、0.416，P均＞0.05，提示三組參數診斷乳腺良惡性病變的組內研究間均不存在閾值效應引起的異質性，可對各效應量進行合并分析。以合并DOR 為效應量進行異質性分析結果顯示：PD=0.141，ID2=31.3%，提示納入的研究無明顯異質性，采用固定效應模型進行合并分析。PADC=0.008，IADC2=63.0%，Pf=0.004，If2=61.7%，提示納入的研究間存在異質性，采用隨機效應模型進行效應量合并。

2.3 文獻敏感性及發表偏倚評價 逐一剔除各研究再重新進行合并分析，匯總結果基本一致，提示納入研究較穩定。Deeks線性回歸分析顯示ADC值、D 值、f 值均未見明顯不對稱的偏峰分布(P 值均＞0.01)，提示無發表偏倚存在(圖2)。

2.4 診斷效能評價 按照相應的效應模型，ADC值、D 值、f 值鑒別診斷乳腺良惡性病變的合并Sen、Spe、PLR、NLR、DOR 見表3，DOR 森林圖見圖3。繪制各參數鑒別診斷乳腺良惡性病變的SROC 曲線，AUC分別為0.874 3、0.919 2、0.859 8(圖4)。

表3 ADC值、D值、f值鑒別診斷乳腺良惡性病變的合并效應量

圖2 ADC值(A)、D值(B)、f值(C)鑒別診斷乳腺良惡性病變的Deeks漏斗圖

圖3 ADC值(A)、D值(B)、f值(C)鑒別診斷乳腺良惡性病變的DOR森林圖

圖4 ADC 值(A)、D 值(B)、f 值(C)鑒別診斷乳腺良惡性病變的SROC曲線

3 討論

傳統單指數模型DWI的ADC值測定僅施加兩個b值，其測定受多種因素影響，有學者認為基于單指數模型測定的是混合了水分子擴散及毛細血管微循環灌注的水分子擴散情況，計算得到的DWI 參數ADC值與實際存在偏差[16]，不能準確反映組織中真實的彌散情況。基于IVIM理論的DWI雙指數模型能夠將水分子擴散與毛細血管微循環灌注情況分開進行分析，更好反映生物組織的彌散特征，從而更有助于疾病的診斷[17-18]。DW-IVIM采用多個b值，對不同b值圖像中相應體素內的測量值進行擬合計算，得到真性擴散系數(D)、假性擴散系數(D*)及灌注分數(f)三個參數，其中D值代表組織結構中水分子真實擴散，D*值描述組織中由于微循環灌注所致的擴散效應，f 值反映體素內由微循環灌注形成的相關擴散效應在總體水分子擴散效應中所占的比例。

本研究的Meta分析結果顯示，并Sen(0.82、0.87)、合并Spe (0.83、0.83)均較高，且D 值合并Sen 高于ADC值，與ZHAO等[7]的研究結果相似。ADC值、D值的合并DOR 分別為19.89、29.65，表明兩個參數鑒別診斷乳腺良惡性的能力均較好。f值表示微循環灌注占組織擴散的比例，其合并Sen、合并Spe及合并DOR(0.80、0.71、13.55)均較低。有學者認為f 值測定可能受到微血管密度影響，惡性病灶中的新生血管多迂曲且易壞死，這些血管對f 值的影響難以確定[19]。BOKACHEVA 等[8]認為病灶感興趣區(region of interest，ROI)的勾畫會對f 值的測定產生影響，因此筆者推測ROI勾畫是否排除腫瘤邊緣也可能是導致f值Sen、Spe及DOR較低的原因。SROC曲線結果顯示單指數模型參數ADC值和雙指數模型參數D值、f值鑒別診斷乳腺良惡性病變的AUC分別為0.874 3、0.919 2、0.859 8，表明ADC值、D值及f值均具有較高的診斷效能，其中D值的曲線下面積更大，診斷效能最佳，這一結果與張焱等[12]的結論一致。D 值診斷效能優于ADC 值的原因可能在于：①排除了微循環灌注影響；②惡性腫瘤細胞增殖旺盛，細胞體積大且排列緊密，組織內水分子的擴散運動明顯受限；③惡性腫瘤細胞內成分較多，核漿比更高，細胞內水分子運動相對受限。因此，能夠反映組織結構中水分子真實擴散的D 值在良惡性病變中差異較大。

本研究的局限性：①納入的大部分文獻中D*值在乳腺良惡性病灶間存在重疊，差異無統計學意義[4-5，9-10，12，14-15]。有學者認為可能原因是D*值測量可重復性較差[20]，還有學者認為與患者年齡、月經狀態有關[21-22]，關于D*值確切的診斷效能仍需要進一步研究，因此未將其納入本研究；②所納入文獻金標準不統一，部分文獻采用的診斷金標準除了病理及隨訪結果，還將影像表現為囊腫作為金標準納入研究，可能會導致本研究匯總結果存在一定偏倚；③限定納入文獻語種為中英文，可能造成語言偏倚。

綜上所述，磁共振DWI 的傳統單指數模型參數ADC 值和體素內不相干運動擴散加權成像的雙指數模型參數D值、f值對鑒別乳癌良惡性病變均有較高診斷價值，其中D 值鑒別診斷乳腺良惡性病變的敏感度、特異度更高，診斷效能最大，可將其作為診斷乳腺病變的參考意見，為臨床提供更準確的決策依據。