2011—2019年云南省結核病并發艾滋病患者抗結核治療期間死亡影響因素分析

葉錦欣 許琳 陳金甌 邱玉冰 律彤

結核病(TB)是人類免疫缺陷病毒(HIV) 感染機體后最常見的機會性感染，同時也是艾滋病患者的主要死因之一[1]。患者同時或先后感染結核分枝桿菌(MTB)和HIV后，兩者可協同作用，破環宿主的免疫功能，加速病情進展，致使病死率增加[2-3]。2019年，全球范圍內有8.2%的結核病發生在HIV陽性人群中，其中有20.8萬例HIV陽性者死于結核病[4]，結核病并發艾滋病已成為阻礙公共衛生事業推進的一大障礙。云南省作為結核病和艾滋病的高負擔地區，于2011年全面實施MTB/HIV雙重感染防治工作。依托于TB和HIV定點治療機構，展開TB/HIV雙向篩查，以減少TB患者中HIV感染的負擔及HIV感染者患TB的負擔[5]。本研究將分析云南省全面開展TB/HIV雙重感染防治工作以后，結核病并發艾滋病患者在抗結核治療期間的死亡情況及其影響因素，為結核病并發艾滋病的防治提供參考依據。

資料和方法

一、研究對象

收集2011年1月至2019年12月《結核病信息管理系統》中登記的云南省抗結核治療的結核病并發艾滋病患者3329例，其中死亡246例。患者來源于云南省各縣 (區) 結核病門診與艾滋病防治部門的雙向聯合篩查，并按照 《WS 288—2008肺結核診斷標準》[6]和《WS 293—2019艾滋病和艾滋病病毒感染診斷》[7]，結核病防治(簡稱“結防”)機構根據患者病史、 臨床表現和檢查結果進行診斷。入選標準：(1)接受抗結核治療的結核病并發艾滋病患者；(2)艾滋病患者確診結核病的時間在2011年1月1日至2019年12月31日內的患者；(3)結核病患者確診艾滋病的時間在2011年1月1日至2019年12月31日內的患者；(4)研究期限內抗結核治療轉歸明確的患者。

二、研究方法

收集3329例患者的信息，包括完成療程2115例(63.53%)，治愈795例(23.88%)，死亡246例(7.39%)，其他結局173例(5.20%)。3329例患者中男性2670例(80.20%)，女性659例(19.80%)；中位年齡[M(Q1，Q3)]為39(33,46)歲；以漢族(2058例，61.82%)、農民(2431例,73.02%)為主；特殊人群(羈押)患者189例(5.68%)；涂陰患者2367例(71.10%)，涂陽患者890例(26.73%)，未知72例(2.17%)；治療分類中初治患者2891例(86.84%)；453例(13.61%)患者CD4+T淋巴細胞計數≥400 個/μl，1395例(41.90%)患者CD4+T淋巴細胞計數為50～<400 個/μl，CD4+T淋巴細胞計數<50 個/μl的患者273例(8.20%)，1208例患者CD4+T淋巴細胞水平未知。接受抗病毒治療患者1464例(43.98%)，拒絕抗病毒治療的患者557例(16.73%)，抗病毒治療情況未知患者1308例(39.29%)。2191例(65.82%)患者在疾病預防控制中心結核病門診進行抗結核治療， 1138例(34.18%)在結核病定點醫院治療。本研究期限為2011年1月1日至2019年12月31日；起始事件為研究對象確診為結核病并發艾滋病并接受抗結核治療；結局變量分為出現研究結局(患者死亡)和未出現研究結局(截尾)，截尾包括完成療程、治愈、丟失、因不良反應終止治療、治療失敗、診斷變更、轉入耐多藥治療、到研究終點未死亡；截尾時間指從研究對象確診為結核病并發艾滋病并接受抗結核治療到截尾出現之間的時間段。

三、統計學處理

結 果

一、死亡情況

研究對象中246例死亡，病亡率為7.39%，死亡患者存活時間[M(Q1，Q3)]為10(6，18)周。死亡患者中男性201例(81.71%)，女性45例(18.29%)；年齡[M(Q1，Q3)]為40(33,48)歲，年齡最大者78歲，最小者不滿1歲；就診延遲天數 [M(Q1，Q3)]為33(12，68) d；羈押患者4例(1.63%)；在疾病預防控制中心結核門診治療144例(58.54%)，結核病定點醫院治療102例(41.46%)。死亡者中初治患者212例(86.18%)，復治患者34例(13.82%)；涂陽患者69例(28.05%)，涂陰患者169例(68.70%)，8例(3.25%)未知。145例患者有CD4+T淋巴細胞水平記錄結果，CD4+T淋巴細胞水平≥400 個/μl者9例，90例CD4+T淋巴細胞水平在50～<400 個/μl之間，46例<50 個/μl。接受抗病毒治療的患者87例(35.37%)，43例(17.48%)拒絕抗病毒治療，116例(47.15%)患者抗病毒治療情況未知。結核病并發艾滋病患者死亡情況見表1。

二、生存情況

壽命表法分析顯示，39.84%(98/246)死亡的結核病并發艾滋病患者出現在抗結核治療強化期(抗結核治療開始后的8周)。結核病并發艾滋病患者累積生存率，即每個時點患者的生存率乘積，在抗結核治療開始后的第5周至第10周下降最快。

三、結核病并發艾滋病患者抗結核治療后死亡影響因素分析

Kaplan-Meier單因素分析顯示,年齡、特殊人群(羈押)、抗病毒和抗結核治療情況、CD4+T淋巴細胞水平、患者治療機構差異有統計學意義(表1)。

把性別和P<0.2的變量納入Cox風險回歸模型，變量賦值見表2。Cox風險回歸模型結果顯示，年齡、CD4+T 淋巴細胞水平、特殊人群(羈押)、抗病毒和抗結核治療情況、患者治療機構是影響結核病并發艾滋病患者抗結核治療期間死亡的主要因素。結果顯示，≥60歲年齡組的死亡風險比45～59歲年齡組的患者更高。CD4+T淋巴細胞水平在50～<400 個/μl之間的患者以及CD4+T淋巴細胞水平未知患者的死亡風險分別是CD4+T淋巴細胞水平≥400 個/μl患者的3.23倍、4.00倍；CD4+T淋巴細胞水平<50 個/μl的患者死亡風險是CD4+T淋巴細胞水平≥400 個/μl患者的8.96倍。特殊人群(羈押)患者死亡風險<非特殊人群患者死亡風險。僅抗結核的患者和抗病毒情況未知的患者死亡風險分別是抗病毒在抗結核之前或兩者同時進行的患者的1.74倍和1.64倍。在結核病定點醫院治療的患者死亡風險略高于在疾病預防控制中心結核門診治療的患者(表3)。

表1 抗結核治療期間不同臨床特征結核病并發艾滋病患者死亡情況

續表1

表2 Cox回歸分析變量賦值表

討 論

研究結果顯示，云南省抗結核治療的結核病并發艾滋病患者病亡率7.39%，較廣西[9](15.5%)和四川[10](10.5%)低，但卻是普通結核病患者病亡率(0.4%)[11]的18.5倍。結核病仍是危及HIV感染者生命的重要原因。從壽命表法分析結果來看，有近40%的死亡患者出現在抗結核治療強化期，在第5～10周抗結核治療的結核病并發艾滋病患者累積生存率下降最快，和謝祎等[12]、Muyaya等[13]、許琳等[8]的研究結果基本相同。這可能是由于患者基礎狀態較差，CD4+T細胞計數較低，以及抗病毒治療和抗結核治療同時開始帶來的藥物不良反應造成的，提示應重點關注抗結核治療期間的結核病并發艾滋病患者，特別是抗結核治療強化期的患者。

表3 結核病并發艾滋病患者抗結核治療后Cox回歸分析結果

Cox風險回歸結果顯示，老年患者死亡風險更高，病亡率12.71%，遠高于45～59歲的中年患者(6.83%)，和梁佩佩[14]的研究結果相同。老年人身體機能衰退，免疫力下降[15]，服藥依從性較差，且有研究顯示，老年人并發癥較多，易出現藥物不良反應，所以該群體中病亡率更高[12]。

免疫狀態也是影響結核病并發艾滋病患者生存的重要因素。本研究中，CD4+T淋巴細胞水平<50個/μl的患者死亡風險更高，提示就診延遲讓免疫系統持續受到HIV攻擊，削弱了CD4+T淋巴細胞對機體的保護能力[16-17]。除此以外，抗病毒治療也影響到機體免疫功能，多因素分析結果顯示，接受抗病毒治療的患者死亡風險更低，和段振華等[17]、鄭志剛等[18]的研究結果一致。這是因為抗病毒治療可以抑制HIV的復制，降低血清病毒載量，提高CD4+T淋巴細胞水平[15,19]。因此，應加大雙向篩查的力度，秉承“早發現、早診斷、早治療”的原則，及時發現患者，并在患者HIV檢測陽性以后，應盡快開始抗病毒治療，恢復機體免疫功能，以降低結核病并發艾滋病患者病亡率。

2017年之前，云南省結核病患者的診斷和治療由疾病預防控制中心結核病門診承擔。2017年之后云南省實行“三位一體”結核病防治模式，即病預防控制中心負責結核病患者的防治管理和協調，結核病定點醫院負責結核病患者的發現、診斷和治療，社區衛生服務中心負責患者的追蹤和管理。本研究結果顯示，在結核病定點醫院治療的患者死亡風險比在結核病門診治療的患者稍高。這可能是由于群眾更傾向于到綜合醫院就診[20]，以及在定點醫院治療的病情嚴重患者比在結核病防治所治療的多。也可能是由于定點醫院的醫生得到的結核病治療專項訓練比結核病防治所醫生少，使得他們對結核病治療規范不熟悉，提示應加強對定點醫院醫生的結核病診斷和治療培訓，提高結核病診斷治療能力[21-22]。此外，患者是否屬于特殊人群(羈押)也和結核病并發艾滋病患者的死亡有關。本研究觀察到，與屬于非特殊人群的患者相比，特殊人群患者(羈押)死亡風險呈現出更低的現象。這可能和特殊人群(羈押)患者集中管理，隔離治療，在監管狀態下服藥更加規律有關[23-24]。但由于本研究納入特殊人群(羈押)患者的樣本量較少，因此結論外推受限，建議后續進一步展開研究。

綜上所述，為降低結核病并發艾滋病患者病亡率，應加強對結核定點醫院醫生和基層結核病防治人員的培訓，提高他們的結核病防治管理能力及服務能力，以便做好患者的發現、治療和管理工作[25]。此外，隨訪管理人員應重點關注抗結核治療強化期的患者，老年患者，及時處理并發癥和藥物不良反應，降低病亡率。此外，由于本研究資料來源于《結核病信息管理系統》的回顧性分析，因此結論外推受限。