利用蒙特卡羅模型優(yōu)化肺炎克雷伯菌重癥感染時(shí)美羅培南的給藥方案

孫彬，王雪，郭平，李荷茗，孫琦，商慶輝通信作者）

（呼倫貝爾市人民醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼倫貝爾 021008）

0 引言

細(xì)菌耐藥問(wèn)題日趨嚴(yán)重，針對(duì)病原菌選擇恰當(dāng)合理抗菌藥物仍是一個(gè)難題。有時(shí)根據(jù)藥敏結(jié)果選擇方案在臨床使用過(guò)程中臨床效果不理想。這一現(xiàn)象表明，選擇治療方案除了結(jié)合體外藥物敏感性試驗(yàn)以外，應(yīng)根據(jù)PK/PD理論指導(dǎo)合理方案包括（給藥劑量、間隔時(shí)間和給藥方式等）提高療效[1]。與此同時(shí)降低致病菌耐藥性也是優(yōu)化方案選擇中集中關(guān)注的重點(diǎn)問(wèn)題。隨即模特卡羅在PK/PD領(lǐng)域得到廣泛使用，如敏感性折點(diǎn)確定、給藥劑量確定、不同給藥方案選擇、針對(duì)同一致病菌不同抗菌藥物比較等具有廣泛臨床意義。近年來(lái)，蒙特卡羅PK/PD模型為選擇高效的抗生素治療方案提供了一種實(shí)證和個(gè)體化的抗菌治療方法[2]。本研究正是基于這樣大背景下，結(jié)合重癥患者選擇抗菌藥物和劑量的PK/PD原則：感染的基因型（本文此次未研究）、病原菌的MICs值、抗菌藥物血漿和感染部位PK/PD的差異性大小，即感染部位的血藥濃度，現(xiàn)分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料。我院2016年7月至2019年6月臨床藥師參與會(huì)診88例患者為研究對(duì)象，將患者隨機(jī)分為觀察組（n=44）和對(duì)照組（n=44）。3 h輸注組：男23例，女21例，年齡45-89歲，平均（67.13±2.02）歲；30 min輸注組：男24例，女20例，年齡42-93歲，平均（67.52±3.11）歲。入組患者的性別、年齡、基礎(chǔ)疾病患病類型、感染程度等基礎(chǔ)數(shù)據(jù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）存在可比性。

1.2 方法。未接受有效抗生素治療或在本試驗(yàn)開始前48 h被診斷為無(wú)效的患者。觀察組為延長(zhǎng)輸注3 h，對(duì)照組采用美羅培南間斷輸注（輸注時(shí)間0.5-1 h），其他治療措施在兩組間一致。其他治療措施在兩組間一致。兩組療程均為7-10 d，治療1-3個(gè)療程。腎功異常患者結(jié)合內(nèi)生肌酐清除率調(diào)整。

1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)。①根據(jù)衛(wèi)生部頒布的《抗菌藥臨床研究指南》，根據(jù)恢復(fù)水平，顯效，進(jìn)展，無(wú)效，總有效率和有效效果均有效，從而計(jì)算臨床效率。②部分清除、菌交替、再感染、清除、未清除計(jì)算細(xì)菌清除率。③按無(wú)關(guān)、很可能、肯定、可能及肯定無(wú)關(guān)5級(jí)進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)定。前3項(xiàng)計(jì)入評(píng)判，計(jì)算發(fā)生率。④方案給予前、后對(duì)入組患者炎性指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)：WBC（白細(xì)胞）、NEUT%（中性細(xì)胞比率）、PCT（降鈣素原）、CRP（C-反應(yīng)蛋白）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)處理。利用SPSS 19.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料經(jīng)χ2檢驗(yàn)，率（%）描述；計(jì)量資料經(jīng)t檢驗(yàn)，均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況比較。治療前兩組在性別、年齡、APACHEⅡ評(píng)分、療程及并發(fā)癥方面無(wú)顯著性差異。

2.2 臨床療效。觀察組臨床治療有效率69.4%，對(duì)照組臨床有效率42.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。入組患者28天生存率對(duì)比觀察組為75.2%，對(duì)照組73.9%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.3 兩組炎性因子比較。兩組患者給予美羅培南抗炎治療前監(jiān)測(cè)炎性因子無(wú)明顯差異（P>0.05），延長(zhǎng)輸注組治療后監(jiān)測(cè)炎性因子水平明顯較對(duì)常規(guī)輸注組低（P<0.05），見表1。

表1 兩組重癥患者給藥前后監(jiān)測(cè)炎性因子比較（±s）

表1 兩組重癥患者給藥前后監(jiān)測(cè)炎性因子比較（±s）

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2.4 不良反應(yīng)。入組患者治療時(shí)，經(jīng)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)后有2 例出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)結(jié)果都為很可能，計(jì)算發(fā)生率為 2.27%。

3 討論

美羅培南為抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)的碳青霉烯類抗菌藥物，在治療耐藥革蘭氏陰性菌感染中具有極其重要的地位[3-4]。美羅培南對(duì)腎臟上皮細(xì)胞的脫氫肽酶Ⅰ（DHP-Ⅰ）的穩(wěn)定性較同類因C1甲基引入明顯提高，第2位側(cè)鏈導(dǎo)入二甲基氨甲酰基吡咯烷，增強(qiáng)了對(duì)G-菌的抗菌活性。有部分疾病的臨床治療效果可能優(yōu)于亞胺培南[5-6]。因此，我院臨床藥師在重癥感染患者的抗炎方案選擇中更傾向選擇美羅培南是合理的。

PK/PD研究可以定義為有效的證據(jù)-基礎(chǔ)上的抗生素劑量和聯(lián)合方案，依靠TDM、參考MIC值、關(guān)注感染靶位PK。評(píng)價(jià)美羅培南殺菌活性的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)為主要為%FT>MIC。增加%FT>MIC的兩種方法，通過(guò)調(diào)整劑量、頻率、延長(zhǎng)輸液時(shí)間和持續(xù)靜脈輸注，可使其更為理想。雖然上文提到的持續(xù)輸注也能提高PK/PD中分子濃度，美羅培南溶液穩(wěn)定性較好，但給臨床實(shí)踐應(yīng)用帶來(lái)不便限制方法推廣使用[7-8]。

本文研究結(jié)果顯示：①重癥感染患者抗菌藥物PK/PD參數(shù)部分發(fā)生了雙重改變，病原菌數(shù)量增加和/耐藥性增加，使病原菌MIC值升高，MIC值為基礎(chǔ)PD參數(shù)的分母增加，以抗菌藥物濃度PK表示的分子濃度相對(duì)或絕對(duì)的降低，使Cmax/ MIC、%T>MIC和AUC/MIC全部降低，CFR達(dá)標(biāo)率降低或不能達(dá)標(biāo)。本研究結(jié)果數(shù)據(jù)達(dá)標(biāo)：美羅培南延長(zhǎng)3h輸注和30min常規(guī)輸注均能獲得理想CFR（90%-100%），2.0g q8h 延長(zhǎng)輸注要高出3.2%。且0.5g q8h、0.5g q6h、1.0g q8h三種常規(guī)給藥方式CFR均為91.5%。②美羅培南對(duì)照組臨床治療有效率42.1%、3h輸注組臨床治療有效率為69.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

綜合上述，與傳統(tǒng)靜脈輸注相比，延長(zhǎng)輸注美羅培南可提高治療肺炎克雷伯菌所致的重癥感染的臨床療效，兩者安全性相當(dāng)。蒙特卡羅藥動(dòng)/藥效學(xué)模型有利于選擇恰當(dāng)?shù)目咕幬铩㈩A(yù)測(cè)抗菌藥物治療效果和制訂合理的抗菌藥物劑量及給藥方案，特別強(qiáng)調(diào)可優(yōu)選適當(dāng)治療劑量，值得推廣學(xué)習(xí)。