術后譫妄的研究進展

天津醫科大學寶坻臨床學院（301800）高順利

術后譫妄是老年患者術后最常見的并發癥之一，最新研究顯示，通過基于團隊的多成分方法來實施系統干預，以減少譫妄的發生率和持續時間[1]。由于外科手術涉及到許多不同專業的醫護人員，而他們對譫妄并不熟悉。所以，以團隊為基礎治療譫妄的方法需要所有相關醫療人員對譫妄有一個共同的認識，并保持不斷的溝通。本文旨在回顧譫妄的一般特征和最新的以證據為基礎的知識，并重點介紹與術后相關的譫妄。

1 譫妄的定義

譫妄可定義為急性腦功能障礙。精神疾病診斷與統計手冊-精神障礙第五版（DSM-5）將譫妄定義為注意力和意識障礙[2]。如附表1中DSM-5所列的全部診斷標準所述，譫妄的另一個重要因素是精神狀態的急性和波動過程。術后譫妄多發生于恢復室，并表現于術后5天。一項研究發現，許多在病房出現術后譫妄的患者，在恢復室也出現譫妄。急性譫妄是指麻醉后即刻發生的譫妄。見附表1。

譫妄根據運動能力分型被廣泛應用[3]。活動減退型譫妄的特征是活動減少、警覺性降低、意識不清和言語能力下降，而過度興奮型表現為震顫、徘徊、煩躁和產生幻覺。混合型譫妄在短時間內表現出興奮和減退的特征。有證據表明，某些危險因素如預先存在的認知障礙、年齡增大、身體虛弱和身體疾病的嚴重程度與活動減退型譫妄的關系更大。需要更系統的研究來闡明誘發因素與運動能力之間的關系。由于活動減退型譫妄中沒有明顯的痛苦或障礙，活動減退型譫妄比過度興奮型譫妄更容易被忽視。據報道，活動減退型譫妄的預后較差，可能是由于檢測困難和隨后的治療延遲[3]。

2 術后譫妄的病因及進展

2.1 病理生理學 筆者對譫妄的病理生理學了解甚少。盡管有許多研究試圖找到一種解釋譫妄所有方面的共同機制，但可能沒有一種機制可以解釋整個綜合征的各種病因和表現形式。有兩個主要的假設幫助醫護人員理解譫妄的復雜性。第一種強調炎癥的作用，特別是細胞因子對血腦屏障的作用，以及慢性壓力對細胞因子和皮質醇水平的影響。第二種強調了影響神經運輸任務的神經化學失衡。神經化學變化存在于乙酰膽堿、多巴胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸和血清素系統中。最近的一項神經影像學研究使用功能性磁共振成像（fMRI）[4]研究了在譫妄發作期間和發作后，產生或利用乙酰膽堿和多巴胺的區域之間的靜息狀態功能連接的強度與沒有譫妄的組相比，譫妄患者的背外側前額葉皮層與后扣帶皮層的相互作用受到破壞，皮層下區域的功能連接出現可逆性下降。另一項功能磁共振成像研究的重點是譫妄患者的睡眠-覺醒障礙，結果顯示，下丘腦視交叉上核[5]網狀系統和心理協調處理區域的調節異常。

2.2 危險因素 人們普遍認為，譫妄是由高發人群和誘發因素之間的相互作用引起的。誘發因素通常被認為是譫妄的有力預測因素。即使在有壓力的情況下，患者易感性越低對譫妄的抵抗力也越強。相反，即使在損傷小的情況下，患者易感性越高越容易發生譫妄。例如，考慮到老年是一個很強的譫妄預測因子，一個65歲以上的患者在僅僅暴露于1或2個誘發因素時就會發生譫妄。同樣的誘發因素，年輕患者可能沒有譫妄，也可能停留在閾值以下狀態。在較年輕的患者中，與較年長的患者相比，譫妄會在更復雜、更多樣的致病因素相互作用下發展。歐洲麻醉學學會對術前、術中和術后譫妄的危險因素提出了基于證據的共識聲明，如附表2所示。在這些危險因素中，最近的一項研究表明，疼痛與焦慮和服用阿片類藥物的劑量顯著相關[6]。由于ICU患者普遍表現為焦慮性，為了減輕焦慮而延長鎮靜鎮痛藥物的使用時間可能導致譫妄，因此準確評估、全面

附表1 譫妄的診斷標準

附表2 術后譫妄的危險因素

管理疼痛和焦慮對預防譫妄是必要的。此外，急診手術和術后并發癥增加了術后譫妄的發生率和持續時間。為了調查這些風險因素并引入降低風險的策略[7]（如快速手術），需要制定一個良好的設計方案。一份報告指出，恢復室的低體溫可能是活動減退型譫妄的危險因素。此外，聽力減退是全麻腹部手術患者譫妄發生的獨立危險因素之一[8]。見附表2。

2.3 鎮靜藥物對譫妄的影響 臨床評分工具如The Confusion Assessment Method（CAM）和The Memorial Delirium Assessment Scale（MDAS）是基于對意識水平和認知變化的評估。鎮靜藥物大多數用于接受手術的病人，但他們對譫妄評估的干擾并沒有引起足夠的重視。一項研究表明[9]，譫妄的患病率取決于對意識水平的理解（持續鎮靜或停止鎮靜）。另一項研究報道，鎮靜相關譫妄是快速可逆的，與沒有譫妄患者的預后結果沒有區別，如機械通氣時間、ICU停留時間、住院時間、院內或1年內死亡率，而持久譫妄患者的預后較差。由于DSM-5（標準E）的診斷標準承認了影響注意力和意識的多種病因，因此還不清楚在診斷譫妄時是否應該考慮鎮靜藥物的作用。除用于診斷外，鎮靜藥物的效果在譫妄評估中應密切監測。

2.4 心理因素 主觀情緒因素（如疼痛和焦慮）與譫妄之間的強相關性是公認的[10]。主觀的情感因素大多表現在人格的基礎上。雖然已經確定了譫妄的各種身體和醫療風險因素，但迄今為止，心理因素的影響尚未得到明確的研究。最近的一項研究探討了術后譫妄的心理危險因素，以確定譫妄的潛在亞群。采用拓撲數據分析（Topological Data Analysis，TDA）對譫妄表型亞群進行評估，結果顯示4個預測危險因素：微精神狀態檢查分數、神經質、責任心、區域麻醉[11]。TDA是一種集群技術，用于發現數據中的模式或分組，同時允許在集群之間進行重疊。Goldberg提出的5個人格因素（外向性、隨和性、神經質、責任感和開放性）[12]中，只有神經質和責任感兩個因素在Shin等人的研究中被證明對譫妄的發生有影響。神經質常被用于情感研究，通常被認為與負面情緒有關。高度神經質的人往往會出現痛苦或創造不愉快的情況。他們很容易受到壓力的影響，情緒控制能力也很差。責任心反映了自制力，自制力強的人控制情緒的能力也較強。上述使用TDA的研究表明，自控能力差的患者更容易發生譫妄[11]。

2.5 臨床病程的影響 譫妄常被認為是短暫的腦功能障礙，大多數患者可以完全緩解。然而，以往的研究結果表明，譫妄與長期的認知[13]和非認知疾病發病率[14]相關，包括生活質量下降。

研究表明，ICU患者的譫妄與預后較差密切相關[15]。在ICU病人中，譫妄持續時間的延長是住院時間延長和在ICU住院天數增加的一個強有力的指標。此外，多項研究報道，ICU患者譫妄發生率與6個月生存率降低和出院認知能力下降有關[16]。術后譫妄，無論入ICU與否，均延長住院總時間。各種研究也報道了術后譫妄與死亡率升高之間的關系。有證據表明，術后譫妄與短期和長期認知障礙相關[13]。術后譫妄引起的認知障礙的發展軌跡以初始下降和持續惡化為特征。一項研究甚至提出術后譫妄與譫妄5年后癡呆的相關性。

全面評估病人手術前是否存在譫妄和認知障礙是必要的，因為任何住院之前的認知障礙都是長期認知障礙的獨立危險因素，術前評估表明，先前存在譫妄的術后認知障礙發病率高達29.7%。

由于其病因的異質性，譫妄的進展和時間進程有較大差異。最新的研究顯示，術后譫妄作為術后的繼發并發癥，與內科患者譫妄相比，其持續時間和住院時間更長[17]。在同一研究中，譫妄患者出院時的譫妄恢復率隨時間的推移而下降，而內科病房譫妄患者出院時的譫妄恢復率低于外科病房患者。由于譫妄的病因復雜，上述發現提示，有針對性的篩查和干預是必要的。

3 術后譫妄的處理

術后譫妄的處理與一般譫妄的處理無明顯差異。對于減少術后譫妄的持續時間來說，立即治療誘發因素和癥狀是很重要的。目前治療譫妄的方法主要集中于病因治療。然而，如果誘發因素是手術，這是不可避免的，也應該考慮其他方法。至于預防，控制譫妄的誘發因素是至關重要的，并可降低與譫妄相關的發病率/死亡率。

3.1 非藥理學/支持性措施 非藥理學干預措施對譫妄的預防和管理有較大作用。改變病人的周圍環境，以最大限度地提高環境的安全性和平靜性，并提供安慰以減少與譫妄有關的恐懼和焦慮。基于證據的方法針對的譫妄6個危險因素進行多成分非藥物干預：認知/定位、早期運動力、聽力、睡眠-覺醒周期、視覺和營養狀況。非藥物干預的典型例子有：加強交流、盡量減少固定設備、助聽器、視覺教具、正常睡眠-覺醒周期的環境提示以及充足的營養。除了工作人員提供的護理外，家人或親密的朋友在處理病人的癥狀方面可能是極其重要的。若定期告知病人的情況，家屬可以幫助病人調整方向，減少焦慮和不安。最近的一項薈萃分析研究表明，多元的非藥理學干預在降低譫妄發生率和預防跌倒方面是有效的，且有縮短住院時間[18]的效果。

3.2 藥理對癥治療 藥物治療譫妄沒有強有力的證據支持，它應該被保留用于管理與譫妄相關的傷害性行為，以及由于藥物或酒精引起的譫妄。最常用的藥物有兩類：抗精神病藥物和苯二氮卓類藥物。對于與睡眠-覺醒周期異常和不受控制的行為相關的認知混亂引起的躁動，抗精神病藥物可能有用。氟哌啶醇是一種典型的抗精神病藥物，常用于治療譫妄，盡管支持其療效的證據不足，且該適應證未獲美國食品和藥物管理局批準。由于其抗膽堿能和低血壓的副作用更少，因此比其他抗精神病藥物更受歡迎。然而，高效力的氟哌利多會增加錐體外系的反應，如肌張力增高、不能靜坐，遲發性運動障礙和惡性緊張癥。密切觀察病人是必不可少的，不論是對療效還是對不良事件的監測。氟哌啶醇也與Q-T間期延長的風險增加有關，在給藥后建議進行心電圖監測。由于錐體外系副作用的發生率較低，非典型抗精神病藥物如利培酮、奧氮平和喹硫平更常用于治療譫妄。研究表明，氟哌啶醇與非典型抗精神病藥物治療譫妄的療效無顯著差異[19]。

在譫妄的抗精神病藥物治療中，高齡可能是反應差的一個預測因子。與其他抗精神病藥物相比，奧氮平對毒蕈堿受體的高親和力可能導致老年患者的反應較差[19]。

苯二氮卓類藥物也曾用于使精神錯亂的病人鎮靜。有證據表明，苯二氮卓類藥物會增加譫妄的風險和持續時間，尤其是在老年人中，苯二氮卓類藥物應主要用于管理與鎮靜催眠戒斷相關的躁動（如酒精、苯二氮卓類藥物、巴比妥類藥物）。

最新的研究表明，右美托咪定可能對危重病人譫妄的預防和治療有效[20]。然而，仍需要大規模的、精心設計的試驗來闡明右美托咪定在譫妄治療中有作用。

4 結論

術后譫妄是一種常見的并發癥，給患者、家屬、醫院和公共資源帶來了巨大的負擔。在手術的各個階段都應保持對其的管理，包括以下三個方面：預防、評估和治療。為了減少譫妄的發生率和持續時間，應通過基于團隊的多成分方法實施系統干預。