中藥內服聯合保留灌腸治療慢性腎臟病系統評價*

李燕，胡順金，孫詠，汪飛

1 安徽中醫藥大學 安徽合肥 230038

2 安徽中醫藥大學第一附屬醫院 安徽合肥 230031

3 安徽省利辛縣人民醫院 安徽利辛 236700

慢性腎臟病（Chronic Kidney Disease，CKD）的患病率日益增加，患病人群不斷擴大，使得人們對CKD造成的嚴重后果產生了一定的恐慌[1]。當CKD發展至終末期腎臟病（End stage renal disease，ESRD）時，患者將不得不依靠腎臟替代治療賴以生存，盡管血液透析、腹膜透析還是腎移植技術都有了巨大的提升，但ESRD的病死率還是居高不下，生活質量亦普遍較低，對患者的日常活動也造成了相當大的不便[2]。因此，為了減緩CKD患者病程進入ESRD階段的速度，臨床工作者們一直在不斷地進行著各種研究。憑據多項臨床試驗顯示[3]，中藥內服聯合保留灌腸在醫治CKD方面具有顯著的功效。我們全面收集相關文獻，采用Meta分析客觀準確評價中藥內服聯合保留灌腸治療CKD的有效性及安全性，為臨床實踐提供可靠的客觀依據。

資料與方法

1 文獻納入及排除標準

1.1 納入標準 ①研究類型：憑據國際循證醫學擬定：所有試驗均為隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT），對RCT不作具體要求；②研究對象：所有文獻均參照2002年“慢性腎臟病臨床實踐指南”或2012年“國際腎臟病組織腎臟病：改善全球預后（Kidney Disease： Improving Global Outcomes，KDIGO）指南”擬定的CKD診斷及分期標準[4-5]；③干預措施：治療組在給予單純西醫治療的同時增添中藥內服聯合保留灌腸（方藥、劑量均不限）。

1.2 排除標準 ①已行血液透析或腹膜透析；②采用其他可能對療效產生影響的方法，如結腸透析療法、穴位貼敷、中藥足浴等；③數據不完整、重復發表、統計學方法不當以及無臨床療效評價標準的文獻；④非臨床試驗的文獻主要包括：綜述、動物實驗及藥理學、藥代動力學等；⑤設計類型為非隨機試驗。

2 文獻檢索方法

以“慢性腎衰竭、慢性腎臟病、腎功能不全、CKD、CRF、中西醫結合、中藥內服、中藥口服、灌腸、保留灌腸、中藥灌腸”為關鍵詞或主題詞，以檢索CNKI、CBM、CMCI等醫學數據庫為主，輔以萬方、維普等數據庫，以“Chronic Kidney Diseases、Renal Insufficiency”等為檢索詞全面搜索PubMed英文數據庫，同時人工檢索有關腎臟疾病的相關雜志，找出所有有關口服中藥加保留灌腸兩種方法合用治療CKD的相關文獻。檢索時間均為2010年1月到2019年12月。

3 觀察指標

①總有效率：由公認的新藥指導原則[6]制定；②腎功能：血肌酐（Serum creatinine，Scr）、尿素氮（Urea nitrogen，BUN）、腎小球濾過率（Glomerular Filtration Rate，GRF）、內生肌酐清除率（Creatinine clearance rate，Ccr）；③24小時尿蛋白定量（24 hour Urine Protein quantification，24hUP）；④血 紅 蛋 白（Hemoglobin，Hb）

4 資料提取和質量評價

4.1 資料提取 由2名相關研究者獨立根據引文信息和文章內容對所有文獻進行篩選，去掉顯著不符文獻，明確納入文獻，依照文章標題或摘要可以確信不適宜的直接除去，不能肯定的進一步閱讀全篇逐一分析后再確定能否納入。若遇到文中信息不全面或有明顯疑問的文章可通過與作者聯系再決定是否納入；若遇到分歧，需討論解決，直至兩人意見統一方可納入。

4.2 質量評價 依照Cochrane系統評價員手冊RCT的質量標準對納入的文獻進行評價：①隨機分配序列的產生是否正確；②是否使用盲法；③有無失訪或退出；④是否做到分配隱藏；⑤基線資料是否具有可比性；⑥數據是否完整。

5 統計和分析

本研究主要通過Cochranc協作網提供的RevMan5.3軟件進行數據分析和統計。二分類變量用相對危險度（Relative Risk，RR）表示，連續型數據采用加權均數差（Weighted Mean Difference，WMD）或均數差（Mean Difference，MD）表示，所有效應量均用95%的可信區間（Confidence Interval，CI）表達。利用卡方檢驗或I2檢驗檢測各試驗結果間的異質性，當試驗結果未出現明顯異質性，即P＞0.1時，可以作出各項試驗結果間具備同質性或異質性較小的判斷，使用固定效應模型，反之則采用隨機效應模型。若存在明顯異質性，則盡可能將可能影響異質性的因素進行分析，排查其來源，若分析結果顯示異質性仍過大，則只作描述性分析。發表偏倚采用“倒漏斗”圖表示。

結 果

1 篩選流程及結果

中文文獻310篇，未收集到英文文獻，去除相同研究在其他數據庫出現的所有的研究，留下164篇。經過閱覽題目及內容摘要，初步去掉與本次研究中不切合的文獻，留下63篇，再仔細審閱全篇，排除非RCT、納入對象不符合、干預措施不吻合、自身對照、數據不完整、回顧性研究的文獻41篇后，最終納入22篇文獻。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2 納入文獻特征

所納入的在2010-2019年公開發表共涉及1606人次的22篇文獻，平均樣本數目為36.5人次，療程為2周至6個月，無脫落病例報道，見表1。

表1 納入文獻一般特征

3 納入文獻質量評價

納入的文獻質量均為B級，各試驗均存在選擇偏倚和實施偏倚的高度可能性，對試驗結果有一定的影響。所有文獻中隨機方法均提及“隨機”字樣，其中7項試驗為隨機數字表法，1項試驗為隨機奇偶數法，1項試驗為拋硬幣法，1項試驗為隨機均衡法，但均未用到分配方案隱藏，沒有一篇文獻在文中提及是否使用了盲法，無論是單盲還是雙盲。僅有2項研究報告了患者因病程進展至腎透析而退出試驗，余均未提及。各文獻試驗前兩組患者基線情況無明顯差異，組間均衡性較好，具有可比性，一般資料齊全，具體質量評價見表2。

4 Meta分析結果

4.1 總有效率 由21篇文獻得出的檢驗結果（P=0.19，I2=21%）可知，應該采納固定效應模式進行數據分析，計算RR=1.33，P＜0.00001，95%CI=[1.26，1.41]，因而在總有效率方面差異有統計學價值，見圖2。

4.2 血肌酐 由20篇文獻得出的檢驗結果（P＜0.00001，I2=96%）可知，各文獻之間差異較大，見圖3；使用逐一排查法排除7項研究[11，15-17，22，23，26]后異質性檢驗結果為P=0.18，I2=27%，故采納固定效應模式進行數據分析，計算MD=-56.53，P＜0.00001，95%CI=[-66.06，-46.99]，因而在血肌酐方面差異有統計學價值，見圖4。

4.3 尿素氮 由17篇文獻得出的檢驗結果（P＜0.00001，I2=82%）可知，各文獻之間差異較大，見圖5；使用逐一排查法排除3篇文獻[11，23，26]后異質性檢驗結果為P=0.40，I2=4%，故采納固定效應模式進行數據分析，計算MD=-4.34，P＜0.00001，95%CI=[-4.81，-3.88]，因而在尿素氮方面差異有統計學價值，見圖6。

表2 納入文獻質量評價

圖2 總有效率森林圖

4.4 內生肌酐清除率 由4篇文獻得出的檢驗結果（P＜0.00001，I2=86%）可知，各文獻之間差異較大，見圖7；使用逐一排查法排除1篇文獻[20]后異質性檢驗結果為P=0.13，I2=51%，故采納固定效應模式進行數據分析，計算MD=4.49，P＜0.00001，95%CI=[3.01，5.97]，因而在內生肌酐清除率方面差異有統計學價值，見圖8。

4.5 腎小球濾過率 由5篇文獻得出的檢驗結果（PP=0.21，I2=32%）可知，應該采納固定效應模式進行數據分析，計算MD=1.44，P＜0.00001，95%CI=[0.89，1.99]，因而在腎小球濾過率方面差異有統計學價值，見圖9。

圖3 Scr森林圖

圖4 Scr森林圖（排除后）

圖5 BUN森林圖

4.6 24小時尿蛋白定量 由5篇文獻得出的檢驗結果（P=0.35，I2=10%）可知，應該采納固定效應模式進行數據分析，計算MD=-0.53，P＜0.00001，95%CI=[-0.67，-0.39]，因而在24小時尿蛋白定量方面差異有統計學價值，見圖10。

4.7 血紅蛋白 由4篇文獻得出的檢驗結果（P=0.37，I2=4%）可知，應該采納固定效應模式進行數據分析，計算MD=6.59，P＜0.00001，95%CI=[5.01，8.17]，因而在血紅蛋白方面差異有統計學價值，見圖11。

圖6 BUN森林圖（排除后）

圖7 Ccr森林圖

圖8 Ccr森林圖（排除后）

圖9 GFR森林圖

5 不良反應

在本次研究所納入的22篇文獻中，僅發現3篇文獻[19，20，25]提到患者在試驗中無任何不適癥狀；還有3篇文獻[8，14，17]在文章中討論了不良反應的詳細情況及可能出現的原因；其余文獻都沒有提及治療期間不良反應的發生情況，也沒有關于安全性評價方面的內容。在6篇文獻中，僅有5篇文獻進行了安全性評價，對照組與治療組治療前均進行了安全性指標檢測，治療后兩組患者安全指標檢測無明顯變化。因此對中藥內服聯合保留灌腸治療CKD的安全性不能作出全面的評價，故未對不良反應進行進一步分析。

6 發表偏倚分析

使用RevMan5.3進行分析。根據以往漏斗圖分析顯示樣本量越大其準確性越高，離散度越小，通常處于漏斗圖的頂部。針對本次納入研究所制作的漏斗圖，其結果顯示漏斗圖形狀較規則，無突出漏斗圖的文獻，且大多研究分布集中，均在漏斗圖上部，說明研究樣本量大，但分布略顯不對稱，表明有潛在發表偏倚，見圖12。

圖10 24hUP森林圖

圖11 Hb森林圖

圖12 總有效率漏斗圖

7 亞組分析

根據療程分為3個亞組對臨床總有效率進行分析，得出以下結果：療程≤2個月：P=0.13，I2=33%，RR=1.36，95%CI=[1.26，1.47]；療 程3個 月：P=0.20，I2=29%，RR=1.31，95%CI=[1.18，1.45]；療 程6個 月：P=0.79，I2=0%，RR=1.26，95%CI=[1.04，1.52]，各組間差異不大，且與圖2分析結果RR=1.33，95%CI=[1.26，1.41]進行比較，發現未有顯著變化，則表示敏感性低，得出的論斷可認為是穩妥的，見圖13。

討 論

我國CKD發病情況的調查研究[29]和國外數據[30]顯示，在患者人數呈逐年增多的趨勢下，有大量患者處于CKD早期，此期的患者有59.5%～74.2%無典型癥狀，而在CKD早期進行干預治療可減少進入ESRD的人群。近年來，對CKD的早期篩查越來越完備，越來越多的患者早期即被診斷，從而未失去藥物干預治療的最佳時機，延緩進入ESRD。然而目前西醫對非透析CKD的治療尚無良好的對策，仍有許多患者病情快速進展，出現高血壓、腦卒中、貧血、消化道出血等多系統并發癥，而中醫藥在治療CKD方面有著獨特優勢。中醫學認為其基本病機為脾腎虛衰，濕濁內蘊，為本虛標實之證。本虛以脾腎虧虛為主，標實則可見水氣、濕濁、濕熱、血瘀、肝風之證，但臨證表現復雜，多見虛證實證互相交錯的情況，以脾腎虧虛并濕濁最常見，病久則夾瘀，故治療上既要補虛，又要泄濁化瘀。

圖13 總有效率亞組分析結果

中藥內服可調理人體各項生理狀態；行氣活血，可改善腎臟血液循環，加速有害物質從體內排出，進一步降低對腎臟的損害。本次研究所納入的文獻中組方均以健脾益腎為主，兼見利濕泄濁、清熱解毒、活血化瘀等，可明顯改善腎功能。另外，大腸作為六腑之一，與臟腑之間彼此互相關聯，其中肺與大腸關系最為密切，中藥湯液進入大腸后，利用經脈絡屬關系而上輸于肺，通過肺將藥液中有效成分布散于全身。現代醫學研究證實大腸黏膜為生物半透膜，能有選擇地吸收和分泌，與腹膜類似[31]。灌腸液在大腸中保留，根據擴散及滲透原理，讓BUN等人體有害成分通過腸道排泄，以此達到調節腎功能的作用[32]。因此保留灌腸與中藥湯劑口服內外合用，更能有效增加藥物的治療作用[33]。

本次研究結果顯示：中藥內服聯合保留灌腸治療CKD患者的總有效率高于單純西醫治療，不僅在改善腎功能，延緩腎衰竭方面療效更加突出，而且對升高HB濃度、降低尿中蛋白亦有很大的優勢。

但是此系統評價還存在一定局限性，中藥湯劑組方復雜，藥物不同，藥味、藥量皆可隨證加減，變化無窮，因此化學成分亦復雜多變，同時地域、氣候、炮制方法以及煎煮時間等不同都能影響中藥的有效成分及濃度，這是中藥類臨床試驗研究所共有的缺點。所納入文獻質量相對偏低，未對是否盲法、分配隱藏、退出失訪等作具體說明，從而對結果的可信性產生不良影響。因此建議今后的臨床研究應采用大規模且設計嚴謹而又科學的RCT試驗，以進一步提高研究成果的質量，為Mate提供更準確的客觀評判資料。