中藥在治療新型冠狀病毒肺炎中的應用與問題分析

王格格，韓繼麗，崔 霞，徐嘉萌，陳國寧，羅智敏，曾愛國，傅 強(西安交通大學藥學院，西安 710061)

中藥用于治療瘟疫歷史悠久，也曾用于治療重癥急性呼吸綜合征(SARS)[1]、中東呼吸綜合征(MERS)[2]等傳染病。新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 19，COVID-19)在中醫上屬于“疫病”范疇，病位在肺，又涉及脾、胃，病機以濕、毒、瘀、虛為主，治療遵循“清肺祛濕、健脾利濕”的原則，并注重扶正祛邪。同時，中醫注重天人相應的原則來進行綜合辨病辨證，因此將COVID-19按照早期、進展期、危重期(極期)、恢復期進行辨證論治。國家衛健委發布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行)》[3-4]相繼推薦麻杏石甘湯、疏風解毒膠囊、生脈注射液等不同劑型的中成藥防治COVID-19，對疫情防控起到了重要作用。本研究以藥物劑型為導引，就此次疫情期間用于治療COVID-19的中藥進行總結并對存在的問題加以分析，以期為中藥制劑的進一步開發利用提供依據。

1 傳統湯劑、散劑及丸劑在治療COVID-19中的應用

此次用于治療COVID-19的湯劑有麻杏石甘湯，散劑有玉屏風散，丸劑有甘露消毒丹等，由于這些中成藥已在臨床上廣泛應用，其安全性得到了確證，見表1。麻杏石甘湯出自《傷寒論》，可用于治療COVID-19患者的邪熱壅肺證，曾用于治療SARS[5]，研究表明，該方可明顯提高COVID-19患者的臨床療效，且不會損害肝腎等重要臟器[6]；藿樸夏苓湯出自《醫原》，在臨床上可用于治療發熱及多種脾胃濕熱證，其單味中藥的歸經以肺、脾、胃為主[7]；宣白承氣湯具有宣氣之痹、清腸腑實的功效，研究表明，其可能通過抗炎作用治療重癥COVID-19患者的急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)[8]。達原飲起初用于治療瘟疫，現可用于治療各種原因導致的發熱。宗陽等[9]研究發現，山柰酚和黃芩素與急性呼吸綜合征冠狀病毒2結構上的3CL水解酶(SARS-CoV-2 3CL pro)的結合能分別與臨床推薦化學藥洛匹那韋和瑞德西韋相同；玉屏風散首載于《丹溪心法》，可益氣固表，多用于治療呼吸道感染，研究表明，該方可通過調節免疫、消除炎癥防治COVID-19[10]；甘露消毒丹記錄于《續名醫類案》，是治療瘟疫的經典名方，鄺玉慧等[11]研究發現，其核心成分與血管緊張素轉化酶2(ACE2)、3CL 水解酶(3CL pro)的親和力高于利巴韋林和氯喹。

表1 用于治療COVID-19的傳統中成藥Tab.1 Traditional Chinese medicine for treating COVID-19

2 中藥新處方在治療COVID-19中的應用

2.1傳統中成藥新劑型在治療COVID-19的應用

2.1.1顆粒劑 本次疫情中，金花清感顆粒作為醫學觀察期的推薦中成藥，在2009年已用于甲型H1N1流感(H1N1)的治療[12]；肺維康顆?？芍委烠OVID-19相關肺纖維化[13]；清宣止咳顆?？捎糜趦和衅诜挝笩崾⒄叩闹委焄14]。

2.1.2膠囊劑 連花清瘟膠囊[15]和疏風解毒膠囊[16]用于COVID-19患者醫學觀察期的治療，連花清瘟膠囊是2003年SARS期間，在麻杏石甘湯的基礎上，加了連翹、金銀花所研發的中藥新藥，研究表明，其對于SARS病毒、肺炎球菌有一定抑制作用[17]；疏風解毒膠囊可用于慢性阻塞性肺疾病急性加重的治療，臨床有效率高、不良反應少[18]；補肺活血膠囊用于COVID-19恢復期的治療，可有效改善COVID-19患者咳嗽化樣病變，提高患者的免疫力[19]。

2.1.3合劑 現廣泛用于治療COVID-19的合劑主要有熱炎寧合劑、生血寶合劑和消炎退熱合劑。現代研究表明，熱炎寧合劑可能具有治標(抗炎)兼治本(干擾病毒復制)的作用[20];生血寶合劑可能通過提高機體的免疫力、調節機體凝血功能以及抗炎等作用干預COVID-19[21];消炎退熱合劑的分子對接結果表明，靛藍、γ-谷甾醇及亞油酸甲酯等與ACE2親和作用力強，接近臨床推薦用藥氯喹[22]。

2.1.4注射劑 注射劑起效迅速，相比于口服制劑，危險性大，因此熱毒寧注射液、血必凈注射液及參附注射液等被作為COVID-19重型以及危重型患者的推薦處方。熱毒寧注射液可用于治療急性上呼吸道感染和肺炎，研究表明，其發揮作用的化合物與目前臨床上推薦的有效化合物的結合能相近[23]。血必凈注射液可用于溫熱類疾病、因感染誘發的全身炎癥反應綜合征的治療[24]，其核心成分為黃酮類、酚酸類、單萜苷類化合物，且是針對SARS-CoV-2 3CL pro以及宿主自身的免疫力來進行調控的[25]；生脈注射液可穩定重癥病人的血氧飽和度[26]；參附注射液具有回陽、益氣、固脫的功效，常用于危急重癥的治療，王川等[27]研究發現，該方中靛藍二聚體與SARS-CoV-2 3CL pro和ACE2親和力高；痰熱清注射液多用于治療呼吸系統疾病，其核心化合物可結合SARS-CoV-2 3CL pro從而發揮抗病毒作用[28]。

2.2傳統中成藥加減方在治療COVID-19中的應用

2.2.1湯劑 清肺排毒湯是由《傷寒雜病論》中的經典名方麻杏石甘湯等優化組合而成的，在治療SARS-CoV-2感染的肺炎患者中療效顯著，其核心成分與SARS-CoV-2 3CL pro結合活性較好(結合能≤-5 kJ·mol-1)[29]。宣肺化濁方是甘肅省基于治病于早期、治愈于初期的理念應用于COVID-19的基礎治療方，治愈率高[30-31]。寒濕阻肺方是普通型患者寒濕阻肺證的推薦處方[32]。銀連解毒湯由玉屏風散等加減而成，對呼吸系統疾病療效顯著，其核心化合物葛根素與COVID-19的親和力最佳[33]。

2.2.2顆粒劑 化濕敗毒顆粒是在宣白承氣湯等的基礎上組方，能抗病毒、消除炎癥和提高機體免疫力，在SARS-CoV-2核酸轉陰和患者癥狀改善方面作用顯著，是重癥患者的推薦用藥，該方中主要活性成分與ACE2的結合能力良好[34-35]。新冠康復顆粒是以薛氏五味蘆根湯為基礎，加入健脾益氣養陰活血藥，用于治療COVID-19患者恢復期的濕熱疫毒余邪未清等癥。分子對接結果表明，槲皮素、刺槐素與血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)、木犀草素與成纖維細胞生長因子受體(FGFR)結合最佳[36]。透解祛瘟顆粒是針對嶺南溫病所擬定的，可清熱解毒、透表疏風、益氣養陰，其主要藥效成分對SARS-CoV-2 3CL pro、ACE2親和力高，結合能接近臨床試用的抗病毒藥瑞德西韋等[37]。

2.2.3合劑 柴胡達胸合劑可用于治療COVID-19患者痰熱壅肺證，肖志軍等[38]研究發現，該方可能通過直接抑制SARS-CoV-2 3CL 蛋白酶活性及抗炎作用干預COVID-19。扶正解毒合劑可用于流感、輕型及重癥肺炎的治療，能夠有效預防COVID-19發病，王曉男[39]研究發現，該方可通過調控晚期糖基化終產物及其受體信號通路來抑制機體炎癥反應，發揮治療作用。

表2 用于治療COVID-19的傳統中成藥新劑型Tab.2 New dosage forms of traditional Chinese patent medicines for treating COVID-19

表3 用于治療COVID-19的傳統中成藥加減方Tab.3 Modified traditional Chinese medicine for treating COVID-19

3 中藥在治療COVID-19中的問題分析

3.1中醫藥在COVID-19應用中的問題 中醫強調整體觀念，注重人體內外環境的協調統一，以調動機體防御功能和調節免疫功能。COVID-19作為傳染性疾病，感邪性質相差較小，因此究其基本辨證治療原則或可統一而論。畢明達等[40]在《黃帝內經》的理論基礎上，借鑒傳統中醫對“疫病”的認識，提出從“內外統一”的角度辨治COVID-19。孫倩等[41]指出，中醫藥治療COVID-19雖療效確切，但仍有不足之處。主要存在以下問題：①COVID-19致病機制復雜導致治療方案多樣，治療原則不盡相同；②受地域環境、個人體質和既往病史等諸多因素的影響，不同患者治療過程中病機演變及臨床癥狀并不相同，需結合臨床，靈活辨治；③中西醫結合治療加大中醫診療難度，需根據患者病情的變化隨時調整處方。

3.2中藥在治療COVID-19中的研究方法及問題分析 鑒于中藥物質基礎和作用機制研究尚在深入，眾多研究者也在嘗試著運用傳統中醫藥理論結合現代科學新技術對其進行深入研究。近年來網絡藥理學以及分子對接技術的引入，擴大了現有可用藥物靶點空間，可快速獲取關鍵藥效成分，有效彌補既往中藥研究中靶點單一的缺陷，為中藥的進一步開發研究提供了新的思維方式。

(1) 用于治療COVID-19的中藥復方配伍以清熱藥、解表藥、理氣藥、補虛藥和活血化瘀藥為主，占比分別為29%、14%、14%、9%、9%。研究表明，COVID-19治療以化濕解毒及補氣養陰為主，體現了“寒濕疫”的用藥特點，同時現代研究表明，清熱解毒藥具有抗病毒、抗炎及抗肺纖維化作用，還可提高機體免疫力[42]，如黃芩可通過抑制促炎性因子蛋白及基因的表達、增加抗炎性細胞因子蛋白的表達、調節免疫炎癥反應以達到保護及修復靶器官的目的。

(2)發揮藥效的主要有效成分以黃酮類化合物為主，占比高達60%，如槲皮素、山柰酚及木犀草素等[43]，排名第2的藥效成分為萜類，占比約為10%。現代藥理學研究表明，槲皮素可通過激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)通路，進一步發揮減輕心肌細胞損傷、抗氧化應激及抑制細胞凋亡的作用，且這些作用不依賴于病毒的復制[44]，同時也可顯著抑制Toll樣受體(TLR2、TLR4)及下游髓樣分化因子(MyD88)蛋白表達，減少腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的釋放，從而減輕細胞的炎性損傷[45]；山柰酚可激活信號傳導與轉錄激活因子3(STAT3)和核因子κB(NF-κB)信號通路，進一步抑制炎性因子IL-6的釋放，減弱其對環氧化酶-2(COX-2)表達的影響，從而實現急性和慢性炎癥的調節作用[46]；木犀草素可通過TLR/MyD88/NF-κB通路抑制IL-1β、IL-6和TNF-α的釋放，發揮抗炎作用[47]。

(3)主要藥效成分可能主要通過PTGS2、MAPK1及IL-6等靶點參與抗病毒、抗炎、改善機體免疫功能發揮治療作用，體現了中藥發揮療效的整體性和復雜性，中藥復方抗COVID-19的共有靶點見表4。如IL-6屬于促炎癥因子，可激活免疫系統，誘導B細胞及T細胞等的增殖分化，發揮對炎癥反應的調節作用；MAPK1、MAPK3、MAPK8屬于絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族，可參與對潛在有害的非生物應激刺激反應(高滲透壓、氧化應激及DNA損失)，對炎癥及腫瘤細胞的增殖、分化、轉化和凋亡的調控均具有顯著影響[48]。

表4 中藥復方抗COVID-19的共有靶點Tab.4 Common targets of anti-COVID-19 in traditional Chinese medicine compound preparations

基于“疾病-基因-靶點-藥物”相互作用網絡，網絡藥理學能系統綜合地探討藥物對疾病網絡的干預與影響，從而挖掘其發揮療效的潛在作用機制，其基本流程主要由3部分構成，即網絡構建、網絡分析及實驗驗證。見圖1。

圖1 網絡藥理學基本流程Fig.1 Basic flow of network pharmacology

分子對接技術可彌補網絡藥理學的缺陷，采用AutoDock Tools 1.5.6、AutoDock vina 1.1.2、ChemOffice 等軟件將篩選出的核心成分與相關靶點蛋白進行分子對接研究，更好地闡明中藥有效成分、潛在靶點及整體調控的作用機制。因此，網絡藥理學與分子對接技術的應用，有望成為從中藥復方中發現先導藥物并進行藥物開發的可行模式，但在用于COVID-19的中藥復方實際研究中仍存在以下問題：

(1)研究方法與技術發展不成熟。網絡藥理學目前尚處于發展初期，其概念尚未全面普及，易出現與其他藥理學科分支誤用、混用的情況；數據庫及具體技術并無統一的標準可循，不同研究者在篩選藥物與COVID-19作用靶點時所用數據庫不盡相同；分子對接技術在中藥領域現有的評價方法存在局限，得分較高的分子未必是作用較好的配體，需進一步開展生物實驗等加以驗證。

(2)網絡數據庫專業化程度要求高且信息單一。網絡藥理學和分子對接技術依賴于各種網絡專業數據庫以及數據分析軟件，不僅工作量大、專業化程度高，而且后期網絡維護也需要耗費大量的精力；數據庫的信息大多源于已發表文獻，過于單一，已知相關疾病種類有限，無法保證計算結果的準確性；本研究中所涉及到用于治療COVID-19的中藥研究基本只完成了網絡分析和網絡構建，缺乏物質基礎-藥效學-通路驗證等實驗研究，因此后期要進行海量數據再挖掘以輔助實驗驗證，這項工作的完整性和可靠性得不到保障。

(3)網絡分析結果可靠性有待確證。網絡分析不能反映人體內全部真實的細胞網絡特點，不能預測反常的系統應答反應，研究者只是根據COVID-19的發病特征，從數據庫篩選出的關鍵靶點的結構入手，借助分子對接技術以及“藥物-成分-靶點-疾病”的作用網絡等進行分析推測其潛在的活性成分及作用機制，從而得出該復方可能是以“多成分、多靶點、多通路”發揮對COVID-19的治療作用，而此類中藥復方的物質基礎和作用機制依舊不明確，因此中藥網絡藥理學評價體系有待進一步發展和完善。

3.3用于COVID-19中藥復方的研究方法有待突破與完善 網絡藥理學方法以及分子對接技術的引入在一定程度上使人們對中藥這個復雜的體系有了一定的認識，但其研究往往需要明確的成分和靶點，現已評價的作用靶點數量有限，不能揭示完整的藥理作用，又缺乏定量的概念，未考慮藥物間相互作用，缺少動物狀態和效應的關系。因此，未來的發展首先就是要建立更具權威性、涵蓋面更廣的數據庫；其次關鍵技術方面要進一步創新和發展，要著力于引入生物芯片技術、電感耦合等離子體質譜法和微量升華法等新技術，開辟其在中藥人工智能新興學科交叉研究新形勢和新面貌的評價與發展；最后在研究策略及研究方法上要有本質性的突破，以開創中藥研究的新天地。

4 結語

已有的臨床實踐結果表明，麻杏石甘湯、連花清瘟膠囊及清肺排毒湯等復方制劑對COVID-19的治療是有效的，但仍缺乏成熟的理論闡明其物質基礎和作用機制，這使得中藥的影響力尚不如利巴韋林等化學藥物。同時，由于現階段對COVID-19的發生與轉歸的研究尚處于進行之中，加之受限于計算機技術的發展水平，網絡藥理學和分子對接結果的可靠性仍需提高。為利用好已有經驗并尋找更加安全有效的中藥新處方、新制劑，有必要進行深一步實驗研究，如“物質基礎-藥效學-通路驗證”等實驗研究和臨床試驗驗證。