中醫藥治療糖尿病的免疫學研究進展

王之瑩，秦雅雯，雷佳妮，鄭 敏(.上海中醫藥大學，上海 20020；2.上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院內分泌科，上海 200437)

糖尿病(DM)是一種由于胰島功能或胰島素分泌缺陷所引起的代謝紊亂性疾病，胰島素的合成及分泌不足是主要發病機制[1]。而胰島素依賴型糖尿病(T1DM)與成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA)的發病機制與異常免疫反應相關。研究表明，中醫藥治療DM具有調節淋巴細胞水平、降低炎癥因子的功能[2]。本文將對中醫藥治療DM的免疫研究進展進行綜述。

1 DM的免疫學發病機制

T1DM具有較強的炎癥反應，主要受遺傳、環境、免疫等三大因素影響，易激活遺傳易感性個體中胰島β細胞的自身免疫反應，淋巴細胞、單核巨噬細胞聚集到伴有炎性反應的胰島β細胞周圍，共同作用下加快了β細胞的破壞和凋亡[3]。T淋巴細胞可分為致病性T細胞和調節性T細胞(Treg)，前者誘導人體免疫機制對β細胞進行攻擊，而后者能夠減弱免疫應答，保護β細胞[4]。自然殺傷細胞(NK)通過與胰島β細胞表面的視黃酸早期轉錄因子-1(RAE1)結合，直接造成β細胞的損害[5]。

2 中醫治療DM的理論基礎

《素問·奇病論》論述“消渴”的發生與不良飲食習慣相關，“數食甘美而多肥”。消，盡也；渴，水盡也。顧名思義，消渴病的根本在于水少陰虧。局部的陰津虧損會影響臟腑的陰陽平衡，從而使人體處于相對燥熱偏盛的狀態，最終形成消渴。宋金元時期確立的“肺、胃、腎”三消理論奠定了治療消渴病的基本思路，被后世沿用至今。

2.1辨證論治 基于三消理論，消渴病的辨治多從肺、脾胃、腎、肝等臟腑分論[6]。①從肺論治：肺衛屬上焦，是人體的第一道防線。外感熱毒，首先犯肺，傷陰耗氣；且肺為嬌臟，若體內氣火有余，亦可化熱傷陰。外感、內火均可耗傷肺陰，肺陰不足則煩渴引飲，治宜清熱潤肺，養陰生津。②從脾胃論治：脾胃位居中焦，后天之本。過食肥甘厚膩之品易致脾胃健運不能，痰濕內生，精微難生，清濁不分。痰濕久蘊易化熱傷津耗液，致使消谷善饑，發為“中消”，治宜健脾益氣、生津止渴。③從腎論治：腎屬下焦，為封藏之本。先天稟賦不足，或勞欲過度，或他臟陰虛，久病及腎，均可致腎陰虧損，陰虛則陽亢，移熱于膀胱，而見尿濁；更有甚者陰損及陽，腎元不固，陰陽俱虛，還可見尿頻，而下消之治宜溫陽滋陰補腎。④從肝論治：除了外感、飲食、勞欲及先天稟賦外，情志因素在消渴的發病中也不容忽視。治宜疏肝解郁、調暢氣機。

2.2經驗方治療

2.2.1古代經驗方治療 從古至今，中醫從未停止對消渴病的探索，創造了許多經驗方流傳至今。漢唐以前，中醫治療消渴主要建立于方劑辨證，其代表為東漢時期張仲景創設的經驗方。張仲景在《金匱要略》中將白虎加人參湯用于治療肺胃熱盛、氣陰兩虛型消渴，并提出用腎氣丸治療男子腎氣虧虛所致的消渴。唐代孫思邈在《備急千金要方·消渴》中提及千金黃連丸、三黃丸、玉泉丸等具有治消渴功效。金元時期百家爭鳴，張元素、李東垣倡健脾治消渴，常用白術散；劉河間治療陰虛消渴時主要運用藕汁膏、白虎湯、麥門冬飲子等方；朱丹溪從陰虛論治，創制了消渴方；戴思恭崇尚益氣，常用黃芪六一湯。明朝張介賓在《景岳全書》中記載加減一陰煎或大補陰丸用于治療下消熱病伴有火者；六味地黃丸可用于下消而兼澀者；下焦無火兼滑者，固陰煎主之。

2.2.2近代經驗方治療 自19世紀70年代以來，諸多中醫學者根據自身的臨床治療經驗，總結了諸多經驗方對DM進行治療，且臨床上取得了可觀的療效。任繼學先生指出DM的治療首先需要調整機體的陰陽和水火的平衡，使得機體臟腑氣血調和，相互為用，且慢性疾病如消渴癥需要以動補，應剛柔相濟，動靜結合[7]。關幼波指出治療DM時需注意調補陰血精氣，注重從腎論治，以清熱生津為標。經驗方中生黃芪益氣，配地黃補腎益氣，烏梅、甘草酸甘化陰生津液，葛根除煩止渴生津，且能鼓舞胃氣，烏梅斂陰生津止渴，一散一斂，使津液布而不散[8]。祝氏最先提出對消渴的治療宜采用活血化瘀法，他認為，DM血疲證是由氣陰兩虛導致的，氣虛無力推動血行，故血行緩濕，故而“氣虛池留”。陰虛火盛，津少血行亦艱巡，而致“陰虛血滯”。自擬降糖活血經驗方對氣陰兩虛兼血瘀的DM患者進行治療，且祝老強調，使用活血化癖法必須辨證，氣血相關，不可分離[9]。

在現代研究中常用自擬或經驗方有益氣養陰清熱方[10]、清熱益氣湯[11]等。以蘇玉潔[12]研究為例，研究運用自擬方益元清肝健運湯治療DM患者，主要成分包括黃芪、丹參、葛根、懷山藥、生地黃、枸杞、黃精、決明子、玉竹、虎杖、荷葉、三七粉(沖)等，結果發現，益元清肝健運湯可有效改善患者的血糖水平，經研究進一步總結相關經驗可知，雖然眾醫家治療思路各不相同，但都基于清熱潤燥、養陰生津的治療原則。在此基礎上，兼見陽虛氣虛者，予以溫陽益氣；夾痰夾瘀者，佐以化痰祛瘀通絡等。

2.3中醫藥雙向調節免疫 中醫治療消渴病重視標本兼治、陰陽平衡，治以滋陰清熱調和陰陽偏盛，維持陰平陽秘。現代研究發現，陰陽平衡與免疫的雙向調節密切相關[13]。“陽者，衛外而為固也”，外在陽氣充盛可以增強免疫系統抵抗外源性致病因素的能力；“陰者，藏精而起亟也”，內在陰陽調和可改善免疫自穩性，降低對自身抗原的攻擊。消渴病的病情演變中，陰虛為本，燥熱為標。故治療該病時，須將滋陰與清熱共行，在改善燥熱狀態的同時糾正陰虛體質，在提高機體免疫力的同時緩解自身免疫亢進狀態，從而達到免疫的雙向調節作用。

3 中醫藥治療DM的免疫機制研究現狀

3.1臨床研究進展

3.1.1中醫藥調節淋巴細胞的水平 淋巴細胞在DM免疫應答中起著非常重要的作用，它既決定了外邪是否能入侵人體誘發DM，又參與了胰島β細胞的炎癥反應。而DM患者體內淋巴細胞水平較健康人群低[14]，說明DM發病與細胞免疫力低相關。胡幗英等[15]治療DM患者時采用參芪扶正注射液，療程結束后患者血清中Treg細胞含量較治療前明顯上升，可有效下調氧化應激水平，有助于抑制免疫炎癥反應的發生。蔣文靜等[16]研究發現，用玉女煎加減治療的DM患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+細胞亞群顯著增高，提示玉女煎加減對提升淋巴細胞、改善免疫功能有一定的療效。劉輝等[17]對DM合并肺結核患者應用知柏地黃湯治療，結果發現，治療后，患者的CD4+/CD8+和CD3+均顯著高于常規治療組患者，且患者的焦慮、抑郁指數較低，說明知柏地黃湯治療DM合并肺結核患者，可有效增強患者的體質，緩解患者焦慮及抑郁狀態，保持T淋巴細胞的正常值，臨床改善免疫功能療效較為顯著。

3.1.2中醫藥調節炎癥因子的分泌 當機體啟動自身免疫機制后，淋巴細胞、單核巨噬細胞等所釋放的大量炎癥因子，直接導致胰島功能損傷及β細胞凋亡。研究表明，DM患者體內輔助性T細胞(Th)、γ干擾素(IFN-γ)、白細胞介素-4(IL-4)水平較低，而腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1β(IL-1β)水平較高[18]。徐筱瑋等[19]研究發現，糖胰康對成人隱匿性免疫性糖尿病(LADA)患者具有較好的降糖作用，通過降低IFN-γ、IL-4水平，糾正 Th1/Th2 亞群失衡，調節細胞免疫。王科壹等[20]用銀杏葉提取物治療DM患者，能有效降低患者體內的IL-1β水平，減輕細胞炎癥反應。其他研究顯示，六味地黃丸[21]、參芪地黃湯[22]、二甲雙胍聯合參苓白術散[23]均可有效降低DM腎病患者的TNF-α和白細胞介素-6 (IL-6)等炎癥因子水平，減輕自身免疫損傷。關欣等[24]通過對早期DM腎病大鼠模型進行灌胃中藥，并對各組大鼠血糖、尿微量血清蛋白、血清IL-6和TNF-α水平進行檢測，結果發現，與正常對照組比較，蘆黃參花膠囊治療組大鼠的血糖、尿微量血清蛋白、血清IL-6和TNF-α水平顯著升高。說明蘆黃參花膠囊可能對大鼠的尿微量血清蛋白、血清IL-6和TNF-α水平進行控制，從而起到降低血糖的效果。

3.2實驗研究進展

3.2.1中醫藥增強T細胞免疫功能 玉竹能明顯降低鏈脲佐菌素(STZ)誘導的1型DM小鼠的血糖水平，并增加STZ小鼠的CD4+T細胞含量，降低CD8+T細胞含量[25]。而陰虛內熱型DM大鼠在攝入青錢柳葉水提物后，其CD4+T細胞含量及 CD4+/CD8+值上升，說明青錢柳葉水提物能改善DM的免疫功能[26]。而姬松茸也被證實能明顯改善DM大鼠的免疫功能[27]。楊化冰等[28]對DM大鼠給予復方降糖液，結果發現，治療后的大鼠血糖顯著下降，且復方降糖液組血清TNF-α水平顯著降低，CD4+/CD8+值上升，說明復方降糖液能較好地改善胰島素抵抗并降低腫瘤壞死因子，從而改善大鼠的免疫功能，分析原因可能是其可以改善胰島素抵抗的作用機制，并與抑制腫瘤壞死因子產生、降低血清腫瘤壞死因子水平有關。此外，王弘珺等[29]研究發現，對非肥胖型糖尿病小鼠灌胃姜黃素可提高Treg細胞表達水平，減弱反應性T細胞的功能，起到增強細胞免疫功能的目的。

3.2.2中醫藥降低炎癥因子 ①調節T細胞亞群穩定性：易莎等[30]給STZ小鼠灌胃牛蒡子復方制劑，治療后發現小鼠血糖顯著下降，血清中IFN-γ/IL-4比值明顯降低，可能與牛蒡子能夠上調參與多重基因調控PPAR-γ水平有關。還有研究表明，枸杞對T細胞介導的免疫應答有選擇性促進作用[31]，枸杞多糖能提高免疫抑制小鼠血清中多種炎癥因子的分泌水平，通過糾正Th1/Th2失衡狀態，從而達到降糖及提高胰島素水平的作用。②減少單核巨噬細胞介導的腫瘤炎癥因子。劉慶春[32]通過觀察金釵石斛治療DM大鼠發現，大鼠肝臟TNF-α水平較用藥前明顯降低，提示石斛可能通過下調炎癥因子改善肝糖代謝。陸威等[33]使用青蒿琥酯灌胃DM大鼠后分離其牙齦組織，發現組織中IL-1β、TNF-α水平同對照組相比明顯下降，說明青蒿琥酯能通過降低炎癥因子而減輕炎癥反應。近年來，多糖類抗炎、免疫保護的作用均被研究證實。五味子多糖具有下調DM大鼠血清炎癥因子的作用[34]，通過降低血清IL-6、CRP、TNF-α和NF-κB水平，炎癥反應及自身免疫穩定性得以改善。

4 結語

中醫治療注重陰陽平衡、標本兼治，在改善消渴病相關癥狀的同時，對機體免疫力有明顯的增強效果。臨床研究、實驗研究均表明，中醫藥確實具有調節免疫水平的功能，具體體現在增強T細胞免疫功能、改善T細胞亞群穩定性、減少單核巨噬細胞介導的腫瘤炎癥因子等方面。目前研究主要著重于單味中藥有效成分與免疫調節的定性研究，對于定量研究尚欠缺。另外，陰陽平衡理論指導下的藥物配伍規律同免疫雙向調節的關系，需要進行深入研究。