骨髓造血干細胞移植后腎損傷研究進展

呂佳璇綜述 李月紅審校

造血干細胞移植術(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)是治愈惡性血液病的唯一方法，主要包括3種類型：自體造血干細胞移植、清髓性造血干細胞移植和非清髓性造血干細胞移植。HSCT后可出現急性和慢性腎臟損傷，可累及腎小球(表現為蛋白尿)、小血管[表現為高血壓、血栓性微血管病(TMA)]及腎小管間質損害。腎損傷的危險因素因HSCT種類、治療方案的不同而有所區別。常見的腎損傷原因包括化療藥物的使用、放射治療、敗血癥、腎毒性藥物的使用、肝竇阻塞綜合征、TMA及移植物抗宿主病(GVHD)等[1]。

1 HSCT后急性腎損傷

急性腎損傷(AKI)是造血干細胞移植術后常見的早期并發癥，影響患者的長期生存率，移植后第10～21 d是AKI的高發時間，發病率約為33%[2-4]。AKI的風險與其預處理方案有關，清髓性方案發生AKI的幾率較非清髓方案大，異基因移植比自體移植幾率大。Ando等[5]發現清髓性方案發生AKI的幾率為62%～66%，非清髓性為40%～48%，自體移植為10%～19%。AKI是造血干細胞移植術后死亡的獨立危險因素，清髓性異基因移植后發生AKI者病死率高達54%，非清髓性移植后AKI病死率為48%～50%，自體移植后AKI病死亡率為11%～20%。HSCT后發生AKI最常見的原因是急性腎小管壞死、鈣調磷酸酶抑制劑的毒性和肝竇阻塞綜合征[6-7]。少見的原因有腫瘤溶解綜合征、TMA和GVHD。

1.1 急性腎小管壞死 急性腎小管壞死常見于全血細胞減少的膿毒癥患者，與應用腎毒性藥物有關，其機制包括直接腎損傷及藥物過敏反應引起的急性間質性腎炎，如兩性霉素B、氨基糖苷類、阿昔洛韋等藥物。供體與受體ABO血型不合引起溶血、血紅蛋白尿也可引起腎小管壞死[2]。充分分離移植物紅細胞，加強水化、利尿等可預防AKI的發生。

1.2 鈣調磷酸酶抑制劑毒性 環孢霉素等鈣調磷酸酶抑制劑可以通過激活腎素—血管緊張素—醛固酮系統，引起腎小球入球小動脈和出球小動脈血管收縮，腎臟血流量和腎小球濾過率下降，臨床表現為高血壓及血肌酐升高，與劑量有關。原因與氧化應激、內皮細胞損傷、擴血管物質減少(如前列腺素和一氧化氮)及縮血管物質增加(如內皮素和血栓素)有關[8]。應用鈣離子通道阻滯劑可防止腎臟血管收縮，急性環孢霉素腎損傷在停用后腎功能可恢復正常。

1.3 肝竇阻塞綜合征(SOS) 臨床表現類似于肝腎綜合征，幾乎僅見于清髓性造血干細胞移植術后，非清髓性方案一般不發生。歐洲骨髓移植協會報道其發病率從2%升高至31%[9]。病因主要由于炎性因子的釋放、谷胱甘肽的耗竭等因素導致肝細胞的壞死、纖維化，從而引起肝小靜脈/肝竇的纖維化及狹窄，進而出現肝損傷(如漸進性高膽紅素血癥)，如有敗血癥等則腎衰竭發生幾率加大。血漿膽紅素大于120 μmol/L(7 mg/dl)提示血液透析的風險高，尿常規可發現棕色顆粒管型，與膽紅素毒性有關。腎功能可預測SOS的預后，研究發現腎功能正常的患者病死率為17%，肌酐中度升高的患者病死率為37%，需要透析的患者病死率高達84%，積極治療肝臟病變可緩解腎臟損傷。

1.4 急性移植相關的TMA 其病理學特征是內皮細胞腫脹，毛細血管袢和小動脈內纖維蛋白血栓形成，紅細胞破碎及腎小球和小動脈脈管壁增厚[10]。尚不清楚TMA是移植的直接并發癥還是GVHD、感染或藥物毒性的表現。最近的研究還支持移植可以掩蓋未診斷的替代性補體途徑突變，從而導致非典型溶血性尿毒癥綜合征。補體因子H、補體因子I、補體因子B、MCP/CD46和C3中的突變約占已知突變的50%。當與GVHD相關時，患者通常對激素抵抗，并且可能激活替代性補體途徑，因此可以接受補體阻滯治療。

1.5 急性移植物抗宿主病(aGVHD) 腎臟是急性移植物抗宿主病的靶器官之一，主要機制是T細胞介導對腎小管、腎小動脈的免疫損傷。aGVHD是AKI發生的獨立危險因素[11]，aGVHD時尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(NAG)、尿素氮水平明顯升高，而尿蛋白及肌酐水平維持穩定，用NAG、尿素氮水平可預測aGVHD腎損害程度。

1.6 診斷 HSCT后急性腎損傷分級采用2002年由急性透析質量開發協作組(ADQI)提出的AKI分級—RIFLE標準。根據血肌酐、腎小球濾過率(GFR)和尿量的變化，將AKI 按臨床嚴重程度及預后分為5 期：1 期風險期(R)、2 期損傷期(I)、3 期衰竭期(F)、4期功能喪失期(L)、5期終末期腎病期(ESKD)。R、I、F 期為3 個等級，L 和E期為預后級別，RIFLE標準有助于早期發現HSCT患者的AKI，見表1。

表1 腎損傷分級的RIFLE診斷標準

一項關于異基因造血干細胞移植患者發生AKI的調查發現，大部分AKI患者不需要透析治療，需要透析治療的AKI患者其病死率接近80%[12-13]。AKI相關病死率與不同的HSCT類型有關，1 000 d內清髓性異基因移植、非清髓性異基因移植及自體移植與AKI相關的病死率分別為54%、48%和11%[14]。不同類型的血液病(如急性淋巴細胞白血病、急性髓性白血病、多發性骨髓瘤、淀粉樣變、再生障礙性貧血等)，預處理方案基本一樣，AKI發病率未見報道有明顯區別，腎功能損害與預處理強度可能有關。

2 HSCT后慢性腎臟病

HSCT術后慢性腎臟病(CKD)的發病率為27.8%，自體移植術后CKD的發病率為25.2%[15]。一項研究表明異基因造血干細胞移植術前患者平均腎小球濾過率(eGFR)為105.7 ml·min-1·1.73 m-2，HSCT后1年GFR平均下降32.9 ml·min-1·1.73 m-2，第12個月為78.7 ml·min-1·1.73 m-2，第24個月為77.4 ml·min-1·1.73 m-2。與異基因造血干細胞移植術相比，自體造血干細胞移植術后GFR下降幅度較小，移植前平均GFR為107.4 ml·min-1·1.73 m-2，12個月時平均為90.5 ml·min-1·1.73 m-2，24個月時平均為88.8 ml·min-1·1.73 m-2[15]。

HSCT后發生CKD的危險因素包括AKI、急性和慢性GVHD、移植類型(異基因移植或自體移植)、性別、年齡(兒童或成人)、放射性腎炎、暴露模式(單次劑量或分次劑量)、基礎腎功能、長期使用環孢霉素、移植后使用腎毒性藥物(氨基糖苷類藥物、兩性霉素B、萬古霉素)、SOS等[14,16]。

2.1 放射性腎炎 放射性腎炎主要表現為急性或慢性血栓性微血管病，發病幾率與輻射劑量有關[13，17]。研究表明，低于17 Gy的輻射量不會引起CKD，大多數CKD患者都接受超過20 Gy的輻射劑量。60例接受全身照射(TBI)的HSCT患者，2年隨訪時發現34例(56.7%)腎小球濾過率下降>20%，其中大部分接受的是全身照射，平均GFR>80 ml/min， 26例沒有接受TBI，平均GFR>100 ml/min。另一研究發現，33例接受TBI(放射量12 Gy)的患者中， 2例在HSCT 2年后血肌酐處于高水平。

2.2 血栓性微血管病(TMA) TBI、鈣調磷酸酶抑制劑、高劑量烷化劑、移植物抗宿主病等可引起TMA的發生，其機制為：(1)補體通路異常導致內皮細胞損傷，補體因子H相關的基因突變與溶血性尿毒癥的發生有關。研究發現6例HSCT后出現TMA的患者，5例發現了補體因子H相關基因的雜合缺失[1,18]。(2)感染是誘發或促進因素，最常見的致病體是曲霉屬和巨細胞病毒[19]。TMA體征和實驗室檢查與HSCT后臨床表現有較多重疊，如貧血、血小板減少和AKI等，因此診斷較難[18,20]。TMA常在HSCT后20 d和100 d出現[1]，表現為漸進性血小板減少性微血管病性溶血、輕度蛋白尿和/或血尿、血肌酐中度升高。腎臟組織學檢查可見腎小球系膜溶解、壞死性小動脈和腎小球病變，腎小球和腎小動脈血栓形成[20]。部分患者高血壓、肌酐升高(通常>2.5 mg/dl或220 μmol/L)持續存在，有的進展至終末期腎病。

血漿置換對HSCT后血栓性微血管病的療效欠佳[21]，因TTP-HUS多與藥物或輻射有關，而經典TTP是ADAMTS-13蛋白酶缺乏所致。TMA往往與鈣調磷酸酶的毒性有關，應停止使用，使用賽尼哌和依庫珠單抗有一定療效[22]。通過屏蔽腎臟、分次TBI、替換環磷酰胺、預處理方案中避免使用腎毒性藥物(如鉑類)、強力水化等可減少TMA發生。

2.3 鈣調磷酸酶抑制劑毒性 慢性鈣調磷酸酶抑制劑毒性會引起腎小管間質、血管的特征性改變(條紋纖維化)[23-24]，腎活檢病理表現為腎小球缺血、局灶節段性硬化、腎小管萎縮空泡變性、腎間質纖維化和小動脈閉塞等，低劑量和高劑量均可導致腎臟特異性損害，高劑量短時間內就可以導致腎臟病變[25]，低劑量常發生在因GVHD需要長期治療的患者。用環孢霉素的患者腎小球濾過率下降35%～45%，鈣調磷酸酶抑制劑與兩性霉素B聯合使用引起腎血管收縮的程度更大。有報道血管緊張素轉化酶抑制劑(如氯沙坦)可以緩解腎間質纖維化，鈣離子通道阻滯劑可以擴張腎小球動脈，魚油、己酮可可堿、血栓素合成酶抑制劑等有一定效果。

2.4 慢性移植物抗宿主病 常表現為腎病綜合征，與免疫抑制降低有關，通常認為與T細胞和B細胞的異常調節、細胞因子及自身抗體的高表達相關。最常見的病理類型為膜性腎病和微小病變性腎病[26]，少數報道為局灶節段性腎小球硬化癥[27]。有報道42例患者在HSCT后8～14個月發生腎病綜合征，腎臟病理60%為膜性腎病，22%為微小病變。激素或抗B細胞治療(如利妥昔單抗)有效[28]，但也有部分患者進展到終末期腎病。

66%的非清髓性HSCT患者GFR下降25%，HSCT后發生終末期腎病的幾率較普通人群增高16倍，需要透析治療者占2%～5%。白血病復發、全相合或單倍體移植、二次移植對腎臟影響目前無相關報道。骨髓移植圍手術期如出現AKI預后差，常合并其他重要臟器的損傷，存活期相對較短。

3 小結與展望

HSCT術后急性腎損傷的發病率與移植類型有關，清髓性異基因移植較自體移植高，病因主要有腎小管壞死、鈣調磷酸酶抑制劑毒性、肝竇阻塞綜合征和急性GVHD。移植后慢性腎臟病與全身輻射、血栓性微血管病、鈣調磷酸酶抑制劑毒性和慢性GVHD等有關。GVHD相關腎損傷主要表現為腎病綜合征，病理類型以膜性腎病及微小病變性腎病多見。