心痛定聯合拉貝洛爾治療妊娠期高血壓疾病效果及患者血清IGF-1、HSP70水平變化

王妍，王立媛，王靜

本溪市中心醫院，遼寧本溪117000

妊娠期高血壓疾病（HDP）是常見的妊娠合并癥，表現為血壓升高、蛋白尿、血液流變學改變，嚴重者可導致抽搐、昏迷、多系統功能紊亂、胎盤早剝、血管內溶血等后果，威脅母嬰安全［1-2］。研究表明，血清胰島素樣生長因子1（IGF-1）、熱休克蛋白70（HSP70）指標水平與HDP發病及胎盤著床密切相關［3-4］。目前，臨床治療HDP以鎮靜、解痙、降壓、吸氧等綜合方案為主。拉貝洛爾為HDP一線治療藥物，主要通過降低周圍血管交感神經興奮性發揮降壓效果［5］。心痛定是一種鈣離子拮抗劑，多項研究證實其在HDP防治中發揮積極作用［6-7］，但與拉貝洛爾聯合應用能否進一步提高療效尚未見報道。2017年3月—2019年1月，我們觀察了心痛定聯合拉貝洛爾治療HDP的效果，并分析其對血清IGF-1、HSP70水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經本溪市中心醫院醫學倫理委員會批準，收集同期我院收治的HDP患者。納入標準：①均符合《妊娠期高血壓疾病疾病診治指南（2015）》［8］中相關診斷標準；②單胎妊娠；③患者及家屬知情并簽署同意書。排除標準：①妊娠期糖尿病；②凝血系統障礙；③精神疾病；④對本研究藥物過敏；⑤肝腎功能不全；⑥治療前存在胚胎畸形。共選取HDP患者141例，隨機分為三組各47例。觀察組年齡（28.07±2.87）歲，BMI（21.75±1.58）kg/m2，初產婦31例、經產婦16例，孕（29.82±2.94）周，病情為輕度15例、中度19例、重度13例；對照A組年齡（28.32 ± 3.05）歲，BMI（21.89 ± 1.65）kg/m2，初產婦33例、經產婦14例，孕（30.08±3.15）周，病情為輕度16例、中度17例、重度14例；對照B組年齡（28.51 ± 2.96）歲，BMI（21.96 ± 1.74）kg/m2，初產婦34例、經產婦13例，孕（29.94±2.86）周，病情為輕度14例、中度20例、重度13例；三組年齡、BMI、產婦類型、孕周、病情具有可比性。

1.2 治療方法 三組均給予吸氧、鎮靜、解痙等基礎治療。在此基礎上，觀察組予以心痛定（天津太平洋制藥有限公司，國藥準字H12020305）10 mg/次，舌下含服，每6 h服藥1次；拉貝洛爾（鄭州凱利藥業有限公司，國藥準字H41024906）100 mg/次，口服，每天3次。對照A組予以心痛定治療，對照B組予以拉貝洛爾治療，用法用量同觀察組。三組均持續治療7 d。

1.3 臨床療效判定方法 顯效：蛋白尿與水腫顯著改善，平均動脈壓降低＞20 mmHg；有效：蛋白尿與水腫改善，平均動脈壓降低10～20 mmHg；無效：未達到上述標準。有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.4 觀察指標及方法 ①血壓：治療前后采用電子血壓儀測量血壓；②尿蛋白：治療前后收集尿液，用BECKMAN IMMAGE 800全自動尿蛋白儀測定24 h尿蛋白；③血液流變學：治療前后采靜脈血，用M850血液流變分析儀（美國Grace公司）檢測血液流變學指標（全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、纖維蛋白原）；④血清IGF-1、HSP70：治療前后空腹抽取靜脈血3 mL，以3 500 r/min離心9 min后取血清，以酶聯免疫吸附法檢測IGF-1、HSP70，試劑盒由北京普爾偉業生物科技有限公司提供；⑤母嬰結局：隨訪至產后，記錄新生兒窒息、宮內窘迫、早產、產后出血等母嬰不良結局發生情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS22.0統計軟件。計數資料以例或百分比表示，組間比較行χ2檢驗；計量資料以表示，多組間比較行單因素方差分析，組內兩兩比較行LSD-t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組臨床療效比較 觀察組顯效17例、有效27例、無效3例、總有效率93.62%，對照A組顯效10例、有效25例、無效12例、總有效率74.47%，對照B組顯效12例、有效24例、無效11例、總有效率76.60%；觀察組臨床療效總有效率高于對照A、B組（P均＜0.05），對照A、B組間差異無統計學意義。

2.2 三組治療前后血壓比較 治療前，三組舒張壓、收縮壓差異無統計學意義；治療后，觀察組舒張壓、收縮壓低于對照A、B組（P均＜0.05），對照A、B組間差異無統計學意義。見表1。

表1 三組治療前后血壓比較（mmHg，）

表1 三組治療前后血壓比較（mmHg，）

注：與對照A組同時點比較，*P＜0.05；與對照B組同時點比較，#P＜0.05。

images/BZ_77_235_2381_2243_2499.png觀察組對照A組對照B組 125.36±6.24*#137.42±8.29 134.81±8.06 98.10±9.82 97.54±9.16 98.62±9.47 47 47 47 80.30±7.55*#88.49±6.82 86.14±7.10 156.31±15.84 152.96±16.10 154.83±16.34

2.3 三組治療前后24 h尿蛋白比較 治療前，三組24 h尿蛋白差異無統計學意義；治療后，觀察組24 h尿蛋白低于對照A、B組（P均＜0.05），對照A、B組間差異無統計學意義。見表2。

2.4 三組治療前后血液流變學指標比較 治療前，三組各項血液流變學指標差異無統計學意義；治療后，觀察組血液流變學指標均低于對照A、B組（P均＜0.05），對照A、B組間差異無統計學意義。見表3。

表2 三組治療前后24 h尿蛋白比較（mg/24 h，）

注：與對照A組同時點比較，*P＜0.05；與對照B組同時點比較，#P＜0.05。

組別治療后478.82±35.41*#832.56±40.15 816.47±39.83 n觀察組對照A組對照B組47 47 47 24 h尿蛋白治療前1 257.74±154.63 1 248.69±165.24 1 253.67±159.61

表3 三組治療前后血液流變學指標比較（）

表3 三組治療前后血液流變學指標比較（）

注：與對照A組同時點比較，*P＜0.05；與對照B組同時點比較，#P＜0.05。

組別觀察組對照A組對照B組n治療后3.19±0.26*#3.47±0.41 3.39±0.38治療后4.21±0.85*#5.43±0.79 5.16±0.82 47 47 47全血高切黏度（mpas）治療前6.39±1.67 5.99±1.56 6.54±1.76全血低切黏度（mpas）治療前17.69±6.32 18.06±6.74 17.15±6.09治療后9.74±3.82*#12.58±4.16 11.74±4.05血漿黏度（mpas）治療前1.89±0.45 1.98±0.49 1.92±0.47治療后1.29±0.27*#1.51±0.36 1.47±0.32纖維蛋白原（g/L）治療前4.11±0.84 4.09±0.72 4.02±0.69

2.5 三組治療前后血清IGF-1、HSP70水平比較 治療前，三組血清IGF-1、HSP70水平差異無統計學意義；治療后，觀察組血清IGF-1水平高于對照A、B組而HSP70水平低于對照A、B組（P均＜0.05），對照A、B組間差異無統計學意義。見表4。

表4 三組治療前后血清IGF-1、HSP70水平比較（）

表4 三組治療前后血清IGF-1、HSP70水平比較（）

注：與對照A組同時點比較，*P＜0.05；與對照B組同時點比較，#P＜0.05。

images/BZ_78_235_1044_2243_1162.png 302.54±80.41 294.25±78.41 289.36±75.37觀察組對照A組對照B組1.47±0.56*#1.89±0.54 1.82±0.60 376.34±79.67*#333.49±72.58 340.74±70.69 47 47 47 2.34±0.92 2.63±0.98 2.14±0.85

2.6 三組母嬰不良結局情況比較 觀察組宮內窘迫、早產、產后出血發生率低于對照A、B組（P均＜0.05），對照A、B組差異無統計學意義。見表5。

表5 三組母嬰不良結局情況比較［例（%）］

3 討論

HDP是導致孕婦及圍產兒死亡的主要原因，約占妊娠相關致死因素的15%［9］。研究發現，小動脈痙攣導致管腔狹窄、內皮細胞損傷、血管通透性與阻力增加為HDP基本病理改變［10］。同時，患者各組織器官由于缺血缺氧損傷，嚴重時可誘發腎、心、腦等重要臟器病變，導致抽搐、昏迷、腦水腫、腦出血、肝細胞壞死、肺水腫、胎盤絨毛退行性變、彌散性血管內凝血、胎盤早剝等嚴重并發癥。因此，積極尋找一種有效、安全、可行的治療方案對HDP患者尤為關鍵。

拉貝洛爾為水楊酰胺的衍生物，可舒張血管，抑制交感神經興奮，發揮降壓作用；并可改善冠狀動脈、腦血管痙攣，預防腦缺血與心肌缺血［11］。心痛定通過抑制鈣離子通道，抑制平滑肌收縮，松弛血管平滑肌，擴張全身血管，具有強效持久的降壓作用；同時，其對循環系統功能壓力小，不良反應少，可有效預防先兆流產，防治抽搐發生；此外，含服更易吸收，可更好地發揮其藥理作用，生物利用度高。多項研究認為，心痛定可有效緩解HDP動脈痙攣，降低血壓［12-13］。本研究首次聯合心痛定、拉貝洛爾治療HDP患者，結果顯示，觀察組臨床療效高于對照A、B組，治療后觀察組舒張壓、收縮壓低于對照A、B組，觀察組宮內窘迫、早產、產后出血發生率低于對照A、B組。究其原因為拉貝洛爾、心痛定均降壓明確，或具有協同增效作用。蛋白尿為HDP重要臨床表現，其含量可反映患者病情程度與治療效果。本研究結果顯示，治療后觀察組24 h尿蛋白較對照A、B組顯著降低。這表明拉貝洛爾、心痛定聯合治療HDP可有效降低尿蛋白濾過，保護腎臟功能。研究表明，HDP患者均伴不同程度血液流變學改變，可增加血栓形成風險，也是并發腦血管意外的重要因素［14］。本研究結果顯示，治療后觀察組全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、纖維蛋白原均低于對照A、B組。分析其原因在于，心痛定通過松弛平滑肌、擴張血管、抑制血小板活化等作用，改善微循環；與拉貝洛爾協同降低血漿黏度，從而改善血液流變學指標。

目前，HDP發病機制仍未完全明確，對其病因及發病機制的研究一直為產科重要課題之一。IGF-1、HSP70在HDP發生發展中起到重要作用。IGF-1具有多功能細胞調控作用，對細胞增殖、分化、生長、遷移均有促進作用。研究表明，胎盤組織具有極強的內分泌功能，可合成IGF-1并參與滋養細胞功能調控；IGF-1表達不足可影響絨毛合體滋養細胞對母體蛻膜及螺旋動脈的侵入，導致胎盤血流灌注不足［15］。米娜瓦爾·艾則孜［16］研究發現，HDP患者血清IGF-1水平降低。HSP70是重要的應激反應蛋白，當機體處于應激狀態時，細胞可短時間內大量合成HSP70，以降低應激損傷。研究報道，HDP患者血清HSP70水平增高，且隨妊娠周期增加而逐漸增高，并認為其參與胚胎發育與細胞增殖［17］。本研究結果顯示，治療后，觀察組血清IGF-1水平高于對照A、B組，HSP70水平低于對照A、B組。這表明心痛定聯合拉貝洛爾可調節HDP患者血清IGF-1、HSP70水平，考慮與血壓得到有效控制、血液流變學改善等有關。但本研究未探究IGF-1、HSP70表達是否存在相關性及通過哪種通路形成反饋調節關系，有待進一步論證。

綜上所述，心痛定聯合拉貝洛爾治療HDP患者可通過調節血清IGF-1、HSP70水平，改善血液流變情況，提高血壓控制效果，減輕蛋白尿，進而改善母嬰結局。