基于文獻中藥湯劑復方治療紅斑狼瘡的用藥規律探討

楊虎輝 王明凱 秦雪琴 任慧云 岳 丹 王麗芬

1.云南中醫藥大學，云南 昆明 650500；2.云南中醫藥大學第一附屬醫院/云南省中醫醫院，云南 昆明 650021

系統性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)是以青年女性為發病主要人群的自身免疫性疾病，并可引起多臟器損傷，主要臨床癥狀為皮膚黏膜損害、機體關節痛，且有口腔黏膜潰瘍等，其病因病機還未明確，多數學者認為其發生與免疫、遺傳、感染等因素有關[1]。SLE患病率高，我國流行病學調查顯示，SLE患病率約70/10萬，其中婦女高達113/10萬[2]。西醫多使用大劑量糖皮質激素或免疫抑制劑的治療，雖然可以緩解病情，但其不良反應較大，停藥后容易復發，并給患者造成巨大的經濟負擔[3]。現代臨床研究[4]顯示中醫藥治療或中西醫聯合治療在有效減輕西藥治療的毒副作用、提高患者生活質量、改善且減少并發癥、鞏固臨床療效等方面有突出的優勢。

現收集72篇中醫治療紅斑狼瘡的臨床觀察類文獻，把當代中醫治療紅斑狼瘡用藥性味歸經進行數據整理分析，從而得出用藥規律和組方原則并聚類分析出新方，為臨床用藥提供一定的參考和借鑒。

1 資料與方法

1.1 資料來源 中國知網(CNKI)、維普資訊(VIP)、中國生物文獻數據庫(CBM)、萬方全文數據庫、Pubmed數據庫已發表的文獻范圍內，檢索2729篇紅斑狼瘡中醫相關治療文獻，從中篩查出72份符合條件的中醫治療紅斑狼瘡臨床觀察文獻。根據不同中文數據庫的特征，以題名或主題詞(紅斑狼瘡臨床觀察、紅斑狼瘡的治療、紅斑狼瘡的療效)+題名或主題詞(中藥、中醫、草藥、湯劑、方劑)進行檢索；所有檢索策略均通過多次預檢索確定，以避免遺漏。檢索流程圖1如下。

1.2 納入標準 ①研究對象須有明確的診斷標準并確診為紅斑狼瘡。②試驗設計為對照試驗。③有規范的納入、排除標準及療效評價指標。④治療組與對照組的樣本量大致相當。⑤文獻有具體藥物。

1.3 排除標準 ①研究對象無明確的診斷標準且無法確診為紅斑狼瘡。②文獻未提及對照。③沒有規范的納入、排除標準及療效評價指標。④治療組樣本量與對照組樣本量差距超過50%。⑤文獻無具體藥物或藥物不完整。

1.4 數據規范 中藥名稱因炮制、地域、品種等不同而存在差異，確保數據準確，將異名同藥的藥物根據《中藥學》[5]做統一規范，如“生甘草”“炙甘草”統稱甘草收錄，“炙黃芪”“生黃芪”統稱為黃芪。藥物的性味歸經根據《中藥學》規范，如“黃芩”：味苦、辛、微寒，歸心、肝、腎經，清熱藥。

1.5 統計方法 將符合篩選要求并規范整理后的中藥復方藥物數據，包括中藥藥性、藥味、功效及歸經，采用二分類的量化方法處理，將每味中藥按“無=0，有=1”進行賦值，錄入Excel2010軟件，建立藥物電子數據庫，并采用Spss 20.0對藥物頻次進行描述性統計，其中用方頻率=出現頻次/中藥湯劑總數，用藥頻率=出現頻次/總頻次。采用Weka 3.8對藥物潛在關聯規則進行分析，其中支持度是包含前項A的記錄與總記錄的比值；If A then B，則他的支持度為：S=p(A)/p(總)；置信度為：C=p(A and B)/p(A)；提升度為：L=p(A and B)/p(B)。采用Cytoscape 3.6.1對所得關聯規則進行網絡視圖制作。

2 結果

2.1 文獻數據篩選結果 根據上述收索治療紅斑狼瘡2729篇，參照納入、排除標準，最終納入72篇中醫治療紅斑狼瘡臨床觀察對照類文獻，其中涉及中藥湯劑94首[15-20]；中藥155味，累計使用總頻次1088味次、藥性總頻次1088次，藥味總頻次1672次，歸經總頻次2775次。

2.2 高頻藥物使用分布 統計結果示：使用頻次≥14的藥物分別為生地黃、甘草、黃芪、牡丹皮等，累計使用頻次636次，累計占總頻次(1088次)的58.32%。統計結果詳見表1。

表1 治療紅斑狼瘡高頻藥物使用分布表

2.3 高頻藥物功效分布 統計結果示：使用頻次≥14的藥物功效分別為清熱藥、補虛藥、活血化瘀藥等6類，其中清熱藥>補虛藥>活血化瘀藥，以上藥物功效累計頻次636次，累計占總頻次(1088次)的58.42%。統計結果詳見表2。

表2 治療紅斑狼瘡藥物功效歸類分布表

2.4 高頻藥物藥性分布 統計結果示：使用頻次≥14的藥物藥性分別為寒性、溫性、平性。其中寒性>溫性>平性，以上藥性累計使用頻次636次，累計占藥性總頻次(1088次)的58.44%。統計結果詳見表3。

表3 治療紅斑狼瘡藥物藥性歸類分布表

2.5 高頻藥物藥味分布 統計結果示：使用頻次≥14的藥物藥味分別為甘味、苦味、辛味等6味，其中甘味>苦味>辛味，以上藥味累計使用頻次1015次，累計占藥味總頻次(1672次)的60.68%。統計結果詳見表4。

表4 治療紅斑狼瘡藥物藥味歸類分布表

2.6 高頻藥物歸經分布 統計結果示：使用頻次≥14的藥物歸經分別為肝經、心經、脾經、胃經、肺經、腎經等9類。其中肝經>心經>脾經>胃經>肺經>腎經，以上歸經累計使用頻次1626次，累計占歸經總頻次(2775次)的58.55%。統計結果詳見表5。

表5 治療紅斑狼瘡藥物歸經歸類分布表

2.7 高頻藥物關聯規則 找出強規則是關聯規則挖掘的目的，其需明確的參數是支持度(Support)、置信度(Confidence)和提升度(Lift)。支持度主要是評估關聯的普遍性；置信度主要是評估精確度(可信度)；提升度主要是用于評估規則是否可用的指標。研究選擇以最小支持度19%、最小置信度63%和最大前項數1進行關聯規則分析；所得藥對配伍規則結果，見表6；根據藥對的關聯規則，采用網絡視圖的方式將藥對關聯規則展示出來，如圖2所示。

表6 治療紅斑狼瘡藥對關聯規則

圖2 最小支持度為19%、最小置信度為63%和最大前項數為1的藥對組關聯規則網絡視圖(藥物連線越多，表示使用頻次越多)

3 討論

研究利用數據挖掘技術，選取72篇中醫治療紅斑狼瘡臨床觀察文獻，分析其藥物性味歸經規律，對當代紅斑狼瘡的治療有著一定的借鑒和參考意義。

根據紅斑狼瘡的臨床表現，中醫將其命名為“溫毒發斑”“蝶瘡流濁”等。《金匱要略·百合狐惑陰陽毒病脈證治》指出:“陽毒之為病，面赤斑斑如錦紋，咽喉痛，唾膿血；陰毒之為，面目青，身痛如被杖，咽喉痛。”將陰毒病、陽毒病合稱為陰陽毒，與SLE臨床皮膚黏膜的盤狀紅斑、面部赤斑及凍瘡樣皮損等相類似。當代醫家在結合古人認識的基礎上，通過現代研究手段，對紅斑狼瘡有了更為深入的理解。艾儒棣[6]認為該病以真陰不足為本，熱毒瘀阻為標，君火不明、相火妄動，郁熱瘀久生毒，耗損真陰，衛氣不固，內外合邪，燔灼營血，臟腑相繼受損。夏嘉等[7]認為紅斑狼瘡的致病因素中，“瘀”為致病關鍵，既是病因、也為疾病產物，氣血瘀滯貫穿疾病始終，停于脈中，則傷脈絡，使病情遷延日久，所以活血化瘀之法必不可少。王圣祥等[8]從伏氣溫病角度認識紅斑狼瘡，認為其為伏溫致病，邪伏藏少陰腎，病發在厥陰肝，肝腎功能的損害為其本。而本次文獻數據研究紅斑狼瘡高頻藥物以清熱藥為主，輔以補虛和活血化瘀藥。同時藥物歸經以肝、心、脾、胃、肺、腎經等，符合當代醫家對紅斑狼瘡的病因病機的認識，進一步佐證當代中醫治療紅斑狼瘡的正確性。

3.1 高頻藥物使用分布分析 頻次前3位的藥物分別有生地黃(55次)、甘草(41次)、黃芪(41次)。生地黃具有清熱涼血、養陰生津的功效。現代藥理研究[9]表明，生地黃具有免疫調節、降溫抗炎、降壓強心、補血保肝等作用。對于紅斑狼瘡的免疫調節，抗炎降溫有著積極的作用。甘草具有益氣補中、清熱解毒、祛痰止咳、緩急止痛、調和藥性的功效。藥理研究[10]表明，它有抗氧化、抗炎調免疫、抗潰瘍、解毒抗癌、抗肝纖維化等藥理作用。對于紅斑狼瘡解毒抗炎、抗氧化及造成的肝臟損害，有著重要的作用。黃芪具有補氣升陽、益衛固表、利水消腫、托瘡生肌的功效。藥理研究[11]表明，黃芪化學成分多而復雜，具有抗炎、抗病毒、提高免疫以及改善心臟和脾胃功能等作用。紅斑狼瘡會主要造成心肺和脾胃功能的損害，黃芪不僅可以有效的調節免疫系統、抗炎、抗病毒，而且可以有效的改善主要受損臟器的功能，在紅斑狼瘡的治療和愈后方面都有著重要的作用。以上三種高頻藥物通過調節人體免疫系統，抗炎，改善心、肝、脾胃等受損臟腑的功能發揮治療紅斑狼瘡的作用，對中醫藥治療紅斑狼瘡有著一定的借鑒價值。

3.2 高頻藥物功效分布分析 頻次前3位的藥物有清熱藥(281次)、補虛藥(240次)、活血化瘀藥(48次)。現代學者[12]認為紅斑狼瘡以陰虧為本、邪熱瘀毒為標，先天稟賦不足、腎陰虧虛、陰陽失和、氣血不調、氣滯血瘀是其發病基礎；六淫傷及血分，瘀而化熱，久成瘀熱毒邪，外傷肌膚，內蝕筋骨而發病。本次文獻研究紅斑狼瘡以清熱為主，配合補虛藥和活血化瘀藥，符合當代對紅斑狼瘡中醫病機的發病機理，進一步證實補益脾肺、調肝益腎、滋陰清熱、活血解毒法的正確性，對臨床治療紅斑狼瘡有著一定的指導意義。

3.3 高頻藥物藥性分布分析 藥性頻次前3位為寒性(414次)、溫性(124次)、平性(98次)。從當代中醫對紅斑狼瘡的病因病機的認識來看，該病根于素稟陰虛，因于熱毒內侵；病機特點為本虛標實，可傷及五臟，以心、脾、腎三臟為主[13]。本次文獻研究治療紅斑狼瘡的藥物以寒性、溫性、平性為主，符合其本虛標實，陰虧為本，熱毒為標的病機特點。

3.4 高頻藥物藥味分布分析 藥味頻次前3位為甘(284次)、苦(199次)、辛(108次)。甘味能補、能和、能緩，可顧護脾胃，扶正祛邪，治病求本，調和諸藥；苦味能泄火、能燥濕、能堅陰，具有清熱燥濕、瀉火存陰的功效；辛味能散、能行，有發散、行氣、行血的作用。甘味顧護脾胃、苦味瀉火存陰、辛味行氣血，三種藥味結合使用，符合紅斑狼瘡熱毒外侵，陰虧內熱，氣滯血瘀的病因病機。

3.5 高頻藥物歸經分布分析 歸經頻次前5位為肝經(384次)、心經(319次)、脾經(233次)、胃經(207次)、肺經(198)、腎經(198)。中醫認為紅斑狼瘡發病內因為先天稟賦不足，肝腎虧虛，氣血陰陽失調，導致氣滯血瘀；外因為六淫之邪侵襲肌表，流注肌膚、肌肉、四肢關節，郁而化熱結毒，損傷五臟六腑，內外相合致病，病機為本虛標實，本虛包括肝腎陰虛、陰虛內熱、脾腎陽虛，標實包括熱毒熾盛、氣滯血瘀、痰濁阻絡。概而言之,本病以陰虛血熱為主，瘀血阻滯為輔，主要表現為毒、瘀、虛3個方面[14]。本次紅斑狼瘡文獻的藥物歸經為肝經、心經、脾經、腎經等，符合中醫對紅斑狼瘡的病機認識，進一步揭示了紅斑狼瘡的致病臟腑，對其針對性的治療有著積極意義。

3.6 高頻藥物關聯規則分析 當以最小置信度63%、最小支持度19%和最大前項數1進行關聯規則分析；所得藥對支持度最高的為牡丹皮-生地黃，其次是丹參-黃芪、赤芍-生地黃、白花蛇舌草-生地黃、白術-黨參等，以上5組藥對共用可有滋陰清熱、涼血解毒、活血化瘀、補氣健脾之效。以上藥物關聯，在臨床治療紅斑狼瘡中有著一定的實用價值。

4 結語

本研究通過對紅斑狼瘡藥物頻數分析、關聯關系分析及復雜系統熵聚類分析，得出治療紅斑狼瘡用藥組方的規律。可以發現，醫家治療紅斑狼瘡常用生地黃、甘草、黃芪、牡丹皮等藥物，以補益脾肺、調肝益腎、滋陰清熱、活血解毒為治法。選藥多寒溫平，且歸經多為肝經、心經、脾經、腎經等；多選用牡丹皮-生地黃、丹參-黃芪、赤芍-生地黃、白花蛇舌草-生地黃、白術-黨參等藥物組合。對單個藥物組合的分析，可以發現其以滋陰清熱、涼血解毒、活血化瘀、補氣健脾為主。此次文獻研究為中醫治療紅斑狼瘡提供一定參考和借鑒。