腺葉切除不全分化型甲狀腺癌術后131I治療選擇*

黃際遠，戴慶靖，蘇娟，溫群芳，鄭洪銀

610072 成都，四川省醫學科學院·四川省人民醫院 核醫學科

甲狀腺癌發病率呈逐漸上升趨勢，國內統計顯示2003～2012年甲狀腺癌發病率增加4.73倍，年平均增長率達20.0%[1]，其中90%以上為分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)。甲狀腺外科手術+術后選擇性放射性131I治療+TSH抑制治療為DTC經典治療模式。DTC手術方式及131I治療選擇仍存爭議，新的指南并不推薦低危DTC術后行131I治療[2]，而中-高危DTC患者可從131I治療中獲益[3-4]。臨床上DTC患者常因各種原因致甲狀腺手術切除不全，給隨后的131I清甲及轉移病灶治療帶來困難。現分析我科行131I治療的甲狀腺葉切除不全DTC患者60例，觀察131I治療效果及影響因素，為131I治療選擇提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2005年1月至2018年12月四川省人民醫院核醫學科收治的行131I治療的DTC患者60例，男18例，女42例，年齡19～75歲,均經手術治療、術后病理確診，其中單側DTC 50例，雙側DTC 10例。納入標準：甲狀腺攝131I率(>15.0%)、甲狀腺功能(甲功)、彩超提示殘留較多甲狀腺，患者不愿再手術或再手術風險高。排除標準：1)原發病灶為高侵襲性病理亞型(包括高細胞型、島狀細胞型、低分化型、彌漫硬化型或髓樣癌)的患者；2)影像學檢查提示殘留甲狀腺一葉以上；3)超聲及其他影像學檢查發現多發頸部淋巴結或遠處轉移病灶；4)嚴重心、肺、腎功能障礙，不能耐受131I治療；5)妊娠、哺乳期婦女。再次131I治療指征：甲狀腺床有131I攝取；抑制性甲狀腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)>1.0 ng/mL，影像學提示甲狀腺癌轉移。手術方式包括甲狀腺癌根治術，甲狀腺腺葉切除，甲狀腺腺葉+峽部切除等。其中一次手術52例，兩次手術8例。TNM分期按美國癌癥聯合委員會(AJCC)2010年標準[2]。Tx 7例，T1a期14例，T1b期6例，T2期9例，T3期15例，T4A期9例；Nx5例，N0 17例;Nla 16例，Nlb 22例。M1期2例，M0期58例。復發危險分層：低危12例，中危38例，高危10例。131I治療前完善甲功、甲狀腺吸131I率、頸部超聲、胸片/CT等相關檢查，患者甲狀腺攝131I率>15.0%，其中有7例甲狀腺攝131I率>30.0%。60例DTC患者131I治療1次38例，2次15例，3次及以上7例(表1)。

表1 不同DTC組131I治療前資料比較(符合正態分布)

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1.2 方法

1.2.1131I治療前準備及劑量選擇 患者131I治療前均停用左甲狀腺素鈉(levothyroxine sodium,LT4)3～4周[2]，并忌用各種含碘豐富藥物及食物。常規測定游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)、促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)和Tg，和甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody,TgAb)。甲狀腺吸131I率、胸片/CT、頸部彩超，根據病情選擇CT、MRI或其他影像學檢查。131I治療劑量：首次131I“清甲”治療時間在DTC術后1～3月，“清甲”治療劑量(2.22～3.70)GBq。當患者有較多殘留甲狀腺，適當減少131I劑量，有7例患者甲狀腺攝131I率>30.0%，給予劑量2.22～2.96 GBq。血清學、頸部超聲和其他影像學檢查結果提示有殘留病灶、頸淋巴結或遠處轉移考慮再次131I治療，時間間隔3～6月，治療劑量：頸部淋巴結轉移5.55 GBq，肺、骨、腦轉移7.40 GBq。

1.2.2131I治療后全身顯像131I治療后第3～5天行131I全身顯像(131I whole-body scan,131I-WBS)檢查，對殘留甲狀腺或轉移灶無法鑒別時行SPECT-CT檢查。服131I 48 h后恢復LT4抑制治療。儀器為美國GE公司SPECT/CT儀，結果由2位高年資核醫學醫生閱片共同做出診斷。

1.2.3療效評估與隨訪 參考2015年ATA指南，依據血清學(Tg、TgAb)和影像學(頸部超聲、131I全身顯像、胸部CT等)檢查，將患者的療效分為滿意或臨床治愈(excellent response，ER)、不確切(indeterminate response，IDR)、血清學反應欠佳(biochemical incomplete response，BIR)和影像學反應欠佳(structural incomplete response，SIR)4類。 ER：抑制性Tg<0.2 ng/mL或刺激性Tg<1.0 ng/mL，頸部超聲和其他影像學檢查結果均為陰性；IDR：抑制性Tg 0.2～1.0 ng/mL或刺激性Tg 1.0～10.0 ng/mL，TgAb穩定或呈下降趨勢，頸部超聲和其他影像學檢查結果均為陰性；BIR：抑制性Tg>1.0 ng/mL或刺激性Tg>10.0 ng/mL或TgAb呈上升趨勢，頸部超聲和其他影像學檢查表現為陰性；SIR：血清Tg或TgAb呈任何水平，具備影像學證實或病理提示的復發或疾病持續存在的證據。131I治療1月后復查甲功5項調整LT4劑量，以后每半年復查甲功，頸部超聲。截止2018年12月31日，本組60例均獲隨訪，隨訪時間為12～129個月。

1.3 統計學分析

采用SPSS 16.0統計學軟件對數據進行處理分析。不同組計量資料比較采用方差分析。不符合正態分布者以M(P25，P75)表示,不同組間比較用Kruskal-Wallis秩和檢驗。不同組治療效果評價采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 不同DTC組131I治療前比較

不同甲狀腺吸131I率、不同TSH水平組比較，FT3和FT4的差異有統計學意義(P<0.05)。不同TNM 分期及復發危險分層，FT3和FT4的差異無統計學意義(P>0.05)(表1)。不同TNM分期、不同復發危險分層、不同TSH水平組間比較，TgAb、Tg水平的差異無統計學意義(P>0.05)(表2)。

2.2 不同DTC組131I治療結果比較

總的131I ER者37例， BIR者16例， SIR者7例。低危組ER者12/12例(100.00%)，其中11例131I治療1次，1例131I治療2次。中危組ER者24/38例(63.16%)，其中26例131I治療1次，10例治療2次，2例治療3次以上。高危組ER者1/10例(10.00%)，131I治療1次1例，治療2次4例，治療3次及以上5例(表3)。

表2 不同DTC組131I治療前資料比較(非正態分布)

表3 不同DTC131I治療滿意度比較

2.3 不同殘留甲狀腺131I治療效果比較

甲狀腺吸131I率<20.0%者、20.0%～25.0%者和>25.0%者分別有23例、20例和17例，ER者分別為14例(60.9%)、14例(70.0%)和9例(52.9%),不同組之間的差異無統計學意義(P>0.05)。TSH≤10.0 mIU/L者、10.0～30.0 mIU/L者和≥30.0 mIU/L者分別有26例、15例和19例，ER者分別為15例(57.7%)、10例(66.7%)和12例(63.2%),不同組之間的差異無統計學意義(P>0.05)(表3)。

2.4 影響治療反應的因素分析

不同治療結果組比較，甲狀腺吸131I率、FT3、FT4、TSH水平的差異無統計學意義(P>0.05)，而TgAb和Tg水平的差異有統計學意義(P<0.05)，ER組低于SIR組和BIR組(表4)。

表4 不同131I治療結果組基本資料比較

3 討 論

確診DTC后外科手術占主導地位，術前精確評估困難等因素導致手術方式并不完全統一。DTC腺葉切除不全常見以下情況：術中冰凍提示甲狀腺良性病變，但術后病理切片證實為甲狀腺癌；甲狀腺癌已侵犯周圍重要器官或大血管，徹底手術可能導致嚴重并發癥；手術醫師認為需保留部分甲狀腺組織。部分DTC患者需再手術治療[5]。131I治療作為術后的重要輔助治療手段，國外指南對低危DTC不推薦131I治療，中高危DTC通過131I治療可降低患者的復發及死亡風險[2]。而國內專家共識并未把低危DTC作為131I治療的禁忌或排除選項，為了便于長期隨訪及監測腫瘤復發，并結合患者意愿可行131I治療[6-7]，當然在治療劑量選擇上更加個體化，低劑量131I能達到相同效果且副作用更小[8-9]。本文60例腺葉切除不全DTC患者均不愿再次手術，行131I清甲或清灶治療，隨訪時間12～129個月。有學者提出可采用放射性碘清除甲狀腺葉(radioiodine lobar ablation，RAILA)作為DTC患者術后再手術去除殘留甲狀腺的替代方法。與再手術相比，131I清除殘留甲狀腺葉可減少術后并發癥及住院時間，研究表明RAILA是一種簡單、安全有效的方法[10-12]。Bal等[10]與Randolph等[11]的研究認為較低131I治療劑量對腺葉切除不全DTC患者達到較好效果。Barbesino等[12]研究顯示131I治療對腺葉切除不全同樣有效，但術后隨訪Tg水平持續低水平增高者多于甲狀腺全切者。本文不同甲狀腺吸131I率及TSH水平組間治療滿意率差異并無統計學意義，提示腺葉切除不全DTC患者131I治療總的來說相對安全有效,但樣本量較小，需更多患者進一步研究。

131I可作為DTC腺葉切除不全再手術的替代方法，但再手術后131I治療與直接用131I清甲治療效果仍有差別。Santra等[13]對736例甲狀腺一側葉切除術+RAILA(RAILA組)治療與甲狀腺側葉切除術+再次手術切除對側甲狀腺葉+131I清甲(CT組)治療的患者進行比較，兩組首次治療清甲成功率分別為73.6%和93.5%，給予第2、3次131I治療后RAILA組的清甲成功率明顯增高。本組資料低危DTC患者一次治愈達100%，高危組多數行2次以上131I治療但臨床治愈率僅為10%，顯示隨著復發風險增高患者131I治療次數增多，故在實際中對術后DTC復發危險中高危者建議再次手術，以減少隨后131I治療的次數及累積劑量。同時對DTC復發風險實行動態評估有助于隨后131I治療抉擇[14]。

對于131I治療劑量文獻報道并不一致。Giovanella等[15]對腺葉切除的低危DTC患者131I治療對比中發現，高劑量131I(3.7 GBq)清甲成功率明顯高于低劑量131I(1.1 GBq)，且兩組均無相關副作用出現。Song等[16]對3 737例DTC患者的薈萃分析結果提示高劑量131I比低劑量有更高清甲成功率。Ghachem等[17]報道低劑量(1.11～1.85 GBq)、高劑量131I(3.7 GBq)對低危DTC清甲治療均有效，而治療前Tg水平是清甲成功獨立的預測因素。高劑量131I比低劑量優勢在于甲狀腺一葉切除或次全切的低危DTC患者，而對于甲狀腺全切或近全切除者，二者治療效果相近[18]。上述文獻多基于低危DTC，而對中高危DTC報道較少。本組7例DTC殘留甲狀腺較多，甲狀腺攝131I率均>30.0%擔心嚴重放射性炎癥反應，給予中高劑量131I (2.22～2.96 GBq)，其余首次使用高劑量(3.7 GBq),均達到較好治療效果且無明顯副作用出現，提示腺葉切除不全DTC患者用高劑量131I治療仍然安全。

131I治療同時受其他因素影響，清甲與清灶治療也不能截然分開。傅宏亮等[19]研究提示殘留甲狀腺多少、131I劑量與清甲成功率密切相關，腺葉切除不全者經2～3次治療可達到較高的清甲療效。TSH>30 mIU/L以后，過高TSH水平并不增加療效。陳永輝等[20]報道小劑量與大劑量清甲療效相同，術式和治療前Tg水平是影響RAILA成功的重要因素。胡厚洋等[21]的結果顯示非轉移DTC患者131I治療后ER率隨時間呈升高趨勢，腫瘤直徑、淋巴結轉移數目為影響ER的主要因素，ATA復發危險分層比TNM分期可更好地預測患者的131I治療療效。本組結果提示隨著TNM分期，危險分層逐漸增加，131I治療次數增加，治療滿意率明顯降低。不同T、N分期、不同危險分層組間比較，Tg逐漸升高趨勢，但差異無統計學意義(P>0.05)，考慮病例數較少且有Tgab的影響，不同治療效果組間Tg水平的差異有統計學意義。DTC復發危險分層和Tg均是影響131I治療結局的重要因素，二者密切相關[22-23]。對于術后Tg水平截斷點尚無統一標準，國內有作者認為術后Tg>10 ng/mL是影響預后的界限值，而術后Tg>28.3 ng/mL提示預后不良，但病例納入均為甲狀腺全切者[24]。文獻報道131I治療結果差異可能與病例選擇、手術方式、服131I時機與劑量等多種因素有關。

確診DTC后規范化外科治療及隨后的131I治療選擇中仍存較多爭議問題，131I治療作為重要輔助治療手段降低了中高危DTC患者術后的復發及死亡風險。DTC殘留甲狀腺多少與醫療水平、手術方式及難度等多種因素有關，徹底的手術治療可減少中高危DTC患者隨后131I治療次數及累積劑量，腺葉切除不全中高危DTC建議再手術后行131I治療。隨著時間推移及更多循證證據的出現，131I治療決策也在發生變化，規范的分層個體化治療是DTC治療的新趨勢。

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