結直腸癌卵巢轉移的臨床特征及診治策略*

李曉芬，邱萌

610041成都，四川大學華西醫院 腹部腫瘤科

近年來，隨著經濟的發展、生活方式的改變、人口老齡化等原因，我國結直腸癌的發病率呈逐年上升趨勢[1-2]。根據Chen等[1]2015年對全國72個腫瘤登記中心的數據統計，我國結直腸癌的發病率及死亡率均居惡性腫瘤第5位。與肝、肺轉移不同，結直腸癌卵巢轉移屬少見轉移部位，總體發病率約0.8%～7.4%[3]，但因其發生機制不清、臨床上易漏診、腫瘤生長迅速、對系統藥物治療反應差，無標準治療手段等原因，目前仍然是威脅女性結直腸癌患者生存的重要原因之一。本文綜述了近20年來國內外對結直腸癌卵巢轉移的主要文獻報道，以期幫助臨床醫師更好地認識和診治結直腸癌卵巢轉移。

1 結直腸癌卵巢轉移的流行病學和臨床特征

1.1 定義及流行病學

1896年，德國病理學家Friedrich Ernst Krukenberg[4]描述了一種特殊類型的卵巢腫瘤，由黏液性腫瘤細胞組成的纖維肉瘤。5年后，Kraus[5]揭示了該種腫瘤的轉移性特征，并首次使用“Krukenburg 瘤”這個術語。其后，醫學界普遍認為，Krukenburg 瘤特指富含黏液性印戒細胞(>10%)的轉移性卵巢癌，其原發灶一般位于消化道，如胃、腸、闌尾等[6-9]。由此可見，卵巢轉移瘤并不等同于Krukenburg 瘤，任何腫瘤轉移至卵巢所形成的任何病理類型的轉移瘤均為卵巢轉移瘤，其原發灶可位于胃腸道、胰腺、乳腺、肺等器官，病理類型也不僅僅限于富含印戒細胞的轉移性卵巢癌[9]。本文提及的“結直腸癌卵巢轉移”指的是原發于結直腸的卵巢轉移瘤。

據統計，在女性結直腸癌患者中，卵巢轉移的總體發病率約0.8%～7.4%，尸檢中發病率為5%～9.7%[3]。瑞典的一項隨訪13年的前瞻性研究表明(n=4 566)，同時性結直腸癌卵巢轉移(結直腸癌診斷后3個月內發生卵巢轉移者)發生率為0.9%，異時性轉移率為0.8%[10]。其中，同時性結腸癌卵巢轉移發生率為1.1%，同時性直腸癌卵巢轉移率為0.6%[10]。對接受了根治性手術的I～III期結直腸癌患者進行隨訪發現，異時性結腸癌卵巢轉移率為1.1%，而異時性直腸癌卵巢轉移率僅為0.1%[10]。

1.2 轉移途徑

結直腸癌發生卵巢轉移的確切機制目前尚不明了，但病理學家們提出了種植轉移、血行轉移、淋巴道轉移和直接蔓延這四種常見的卵巢轉移發生途徑[3]。大多數卵巢轉移患者同時合并腹膜轉移，并且約50%腹膜轉移患者同時有卵巢轉移，因此病理學家們推測結直腸癌發生卵巢轉移的常見機制為種植轉移。在手術標本中可以發現小血管內瘤栓，卵巢轉移常常累及雙側，以及轉移灶位于卵巢組織深部，這幾點可作為支持血行轉移的證據。阻斷腹膜后淋巴管后，可觀察到腫瘤細胞的“逆流”，這一點說明腫瘤細胞很可能通過淋巴道轉移到卵巢。而在直腸乙狀結腸癌和盲腸癌中，有時可觀察到腫瘤直接蔓延至卵巢[3]。

1.3 診斷

結直腸癌卵巢轉移極易被漏診或誤診。在影像學上，來源于消化道腫瘤的卵巢轉移瘤常表現為囊實性，與原發性卵巢上皮源性腫瘤無法區分。據報道，4%～29%的結直腸癌卵巢轉移瘤初診時被當作原發性卵巢腫瘤實施了手術切除[9,11]。結直腸癌卵巢轉移的病理學診斷一般需借助免疫組化染色，典型表現為CK7-/CK20+/CDX2+/CA125-，而原發性卵巢癌多表現為CK7+/CK20-/ CDX 2-/PAX8+/CA125+[3]。但需警惕某些罕見的原發性卵巢黏液腺癌，可能與結直腸癌卵巢轉移瘤具有相同的免疫表型。

1.4 臨床表現

卵巢轉移患者早期大多沒有特異性癥狀，后期可能出現尿頻、腹部脹痛、消瘦、便血、大便習慣改變、陰道流血等癥狀[12]。結直腸癌卵巢轉移患者如合并胸腹腔積液，切除轉移灶后胸腹腔積液自行消失，被稱為“假梅格氏綜合征”。既往研究表明[7,9-10]，結直腸癌患者發生卵巢轉移的中位年齡為49～63歲；絕經狀態與卵巢轉移的關系報道不一，目前尚無定論；與直腸癌相比，結腸癌更易發生卵巢轉移；常合并其他部位轉移，例如腹膜、肝臟等。Jeung等[13]對比了胃癌與結直腸癌的卵巢轉移患者的臨床特征，發現與胃癌卵巢轉移相比，結直腸癌卵巢轉移發病年齡較大(50.4歲vs43.8歲,P=0.002)，絕經前患者更少(44.4%vs76.6%,P=0.001)，腹水陽性者更少(53.3%vs61.3%,P=0.001)，中位生存時間更長(27.3個月vs19.2個月，P=0.015)，預后更好。

1.5 發生機制及基因突變特征

除“種子土壤”理論外，卵巢轉移在基因層面的發生機制不明，目前只有少數小樣本研究從分子水平分析了卵巢轉移灶的基因突變特點。Crobach等[14]對26例結直腸癌卵巢轉移患者的原發灶及配對卵巢轉移灶進行115個腫瘤相關基因測序，發現原發灶與卵巢轉移灶的驅動基因突變頻率較一致, 如家族性腺瘤性息肉基因APC、TP53、CACNA1B、FAT4等，而伴隨基因突變頻率相差較大，如KRAS、NRAS、BRAF、FBXW7、PTEN、PIK3CA等，但因樣本量小，非全基因組測序等缺點，該結論有一定的局限性。Ganesh等[15]對38例結直腸癌卵巢轉移患者的腫瘤組織樣本進行二代測序，其中21例有配對的原發灶、卵巢轉移灶或其他器官轉移灶組織樣本，結果并未發現卵巢轉移灶與原發灶或其他器官轉移灶之間有意義的基因突變差異；但與不伴卵巢轉移的結直腸癌樣本相比，伴卵巢轉移的結直腸癌樣本KRAS(65.8%vs46.5%;P=0.0224)、SMAD4(39.5%vs18.5%;P=0.0021)、NTRK1(10.5%vs3.8%;P=0.049)基因突變頻率均明顯升高。Kaplan-Meier生存分析表明，在結直腸癌卵巢轉移患者中，合并SMAD4或KMT2基因突變的患者生存期明顯縮短(SMAD4野生型vs突變型：47.5個月vs11.3個月，HR=27.69，P=0.0001；KMT2野生型vs突變型：29個月vs8.2個月，HR=38.69，P=0.0007)。未來需要更大樣本量、結合多種組學分析來探明卵巢轉移的具體發生機制。

2 結直腸癌卵巢轉移的診治策略

2.1 全身治療

雖轉移性腸癌以系統治療為主，但文獻報道顯示結直腸癌卵巢轉移灶對全身化療的敏感性明顯低于其他轉移器官，有效率不超過20%。Goéré等[16]對23例同時合并卵巢及其他器官轉移的結直腸癌患者研究發現，化療對卵巢轉移灶的有效率為0%(0/23)，疾病控制率為13%(3/23)，而其他轉移灶的有效率為35%(8/23)，疾病控制率65%(15/23)。2010年，Lee等[17]對33例同時有卵巢轉移及其他器官轉移的結直腸癌患者(均接受姑息化療，均可評價療效)分析發現，卵巢轉移灶的有效率為18.2%(6/33)，而其他器官轉移灶的有效率為33.3%(11/33)，兩者具有統計學差異(P<0.001)。因此，系統性治療難以成為腸癌卵巢轉移的優選治療手段，而結直腸癌卵巢轉移灶對化療藥物耐藥的機制尚不明確，Ganesh等[15]的研究發現卵巢轉移灶與其他器官轉移灶對化療反應一致的患者中，SOX9基因突變率約50%，而對化療反應不一致的患者中，SOX9基因的突變率僅為7.8%。

2.2 手術治療

2.2.1 卵巢切除手術 相對于其他轉移器官，如肝、肺等，卵巢轉移灶對化療原發耐藥，僅采用全身化療顯然不能有效控制結直腸癌卵巢轉移。有多項回顧性研究[16,17,18-29]提示，卵巢切除術可顯著改善結直腸癌卵巢轉移患者預后。Lee等[17]的研究發現，在130例結直腸癌卵巢轉移患者中，卵巢切除組生存時間明顯長于未切除組(20.8個月vs10.9個月，P<0.001)，且未行卵巢切除術為獨立的預后不良因素(RR:1.954,95%CI：1.220～3.130,P=0.005)。此外，殘留病灶的多少/減瘤術的程度可能影響結直腸癌卵巢轉移患者的生存。McCormick等[20]對39例結直腸癌卵巢轉移患者的一項回顧性研究發現，與接受不佳減瘤術(剩余病灶>1cm)的患者相比，接受最佳減瘤術(剩余病灶≤1cm)的患者總生存時間顯著延長(35個月vs7個月，P<0.0001)。其他因素如同時性轉移、體力狀況、合并卵巢外轉移、全身化療等對接受了卵巢切除術的患者的預后也可能有一定的影響。最近，Li 等[30]發表的回顧性研究也證實與姑息性切除卵巢轉移灶或不切除相比，完全性切除卵巢轉移灶能顯著延長患者生存。表1總結了近20年來關于卵巢切除術對生存影響的研究，雖所有研究均為回顧性且絕大部分為單中心小樣本研究，但基本都提示卵巢切除術，尤其是R0切除，可明顯改善結直腸癌卵巢轉移患者的預后[16,17,19-33]，因回顧性研究本身存在選擇偏倚，未來需要大樣本、多中心前瞻性觀察進一步明確手術治療的價值、最適人群及最佳的手術時機。

2.2.2 預防性卵巢切除術 理論上，預防性卵巢切除術可以清除同時性亞臨床卵巢轉移灶、避免異時性轉移，對于遺傳性腸癌綜合征(林奇綜合征)者可降低原發性卵巢癌的發病風險等，然而是否能改善根治性手術術后生存仍存在疑問，目前的文獻證據尚不支持。早在上世紀80年代，就有前瞻性、非隨機對照試驗表明，與未行預防性卵巢切除術的患者相比，接受預防性卵巢切除術的結直腸癌患者在總生存及無復發生存方面并無優勢[34-35]。其后Sielezneff 等[36]及Cai 等[37]的研究也得到了類似的結論：預防性卵巢切除術并不能改善局部晚期結直腸癌患者的5年生存率。Young-Fadok 團隊[38]開展了唯一一項前瞻性、隨機對照研究，擬在接受根治性手術的40歲以上Dukes B或C期女性結直腸癌患者中，比較是否接受預防性卵巢切除患者的5年無復發生存率，該項研究歷時近10年(1986年11月至1996年9月)，遺憾未能完成計劃入組450例，最終僅入組149例，結果表明，兩組5年生存率并無顯著差異(P=0.79)，在72例不行預防性卵巢切除組中，共有2例患者出現卵巢轉移，兩組患者5年無病生存率雖然絕對值相差較大，但由于樣本量小，未達到統計學差異(80%vs65%,P=0.16)。以上提及研究絕大部分研究對象均為絕經后患者，并非卵巢轉移的好發人群，鑒于卵巢轉移整體發病率低、缺乏有效患者篩選、手術對絕經前患者可能造成生理甚至心理的不良影響等因素，未來開展預防性卵巢切除手術存在很大的難度以及倫理風險。

表1 采用卵巢切除術治療結直腸癌卵巢轉移患者的生存研究

(Table 1 continues on next page)

3 總 結

結直腸癌卵巢轉移雖然是少見病，但因其易被漏診或誤診、無標準治療手段等原因，預后差，目前仍然是威脅女性結直腸癌患者的重要死亡原因之一。在影像學上，結直腸癌卵巢轉移與原發性卵巢癌不易區分，其病理學診斷常常需借助免疫組化，典型表現為CK7-/CK20+/CDX2+/CA125-。多項研究表明，來源于結直腸癌的卵巢轉移病灶對全身化療不敏感，其有效率低于20%；近年來，多項回顧性研究發現，卵巢切除術，尤其是R0切除，可顯著改善結直腸癌卵巢轉移患者的預后。目前，預防性卵巢切除術在局部晚期結直腸癌患者中不被常規推薦，但在某些特定情況下(如絕經后患者、遺傳性結直腸癌患者)，與患者充分溝通后實施預防性卵巢切除術可避免異時性卵巢轉移及原發性卵巢癌的發生。總的來說，結直腸癌卵巢轉移尚缺乏統一的標準治療方案，在化療耐藥機制、卵巢切除術的價值等方面均急需大樣本、多中心研究進一步闡明。

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