柴胡龍骨牡蠣湯治療肝郁氣滯型失眠臨床療效觀察

洪飛，姚明 ，沈斌

(1.安徽省阜陽市人民醫(yī)院中西醫(yī)結合科, 安徽 阜陽 236000;2.江蘇省鹽城市中醫(yī)醫(yī)院中西醫(yī)結合科,江蘇 鹽城 224000)

失眠是臨床上常見的難治性疾病，對患者身心健康危害極大。 隨著現(xiàn)代社會工作節(jié)奏和生活步伐的加快，失眠的發(fā)生率有逐年增加的趨勢。西醫(yī)對于失眠的治療主要是鎮(zhèn)靜劑的使用，然而，過量使用鎮(zhèn)靜催眠藥物可能會引起藥物的依賴性及嚴重的副作用，諸如嗜睡、幻覺等，從而產生新的疾病，給患者身心健康帶來巨大傷害。有必要尋找一條治療失眠的新途徑。中醫(yī)藥因其毒副作用小，療效顯著，越來越被臨床醫(yī)師重視。柴胡龍骨牡蠣湯為傷寒論經典方，本科室在運用其治療肝郁氣滯型失眠方面取得了良好的效果，現(xiàn)介紹如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月—2020年1月在安微省阜陽市人民醫(yī)院治療的慢性失眠患者160例；隨機分為對照組和治療組。對照組中男性43例,女性37例；年齡45～70歲 ，平均年齡(54.11±8.14)歲；治療組男性40例 、女性40例 ；年齡45～75歲 ，平均年齡(55.11±8.44)歲。各組患者性別、年齡相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 診斷標準及中醫(yī)辨證分型標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準

參照中國睡眠研究會2017年制定的《中國失眠癥診斷和治療指南》中的第三部分——失眠的診斷標準[1]。

1.2.2 中醫(yī)辨證分型

失眠多夢，入睡困難或睡后易醒，脘腹脹滿，情志抑郁或易怒、善呔息，或見咽部異物感，舌苔薄白，脈弦[2]。

1.3 納入標準

符合西醫(yī)的診斷標準；中醫(yī)辨證為肝郁氣滯型者；年齡40～75歲；心、腎、肝和造血系統(tǒng)功能正常者；受試者知情，自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標準

合并心腦血管疾病、消化呼吸系統(tǒng)等原發(fā)性疾病者；長期服用其它類鎮(zhèn)靜安神類西藥者；惡性腫瘤且生存時間<5年者；有精神疾病史，配合度欠佳，或不能及時隨訪；妊娠期及哺乳期女性。

1.5 方法

對照組予以阿普唑侖片，0.4 mg/片，每次1片，于晚間睡前服用1片。治療組在對照組基礎上加用柴胡龍骨牡蠣湯:柴胡30 g，煅龍骨(先煎)30 g，煅牡蠣(先煎)30 g，磁石(先煎)20 g，茯苓15 g，黃芩15 g，生姜10 g，大棗10 g，桂枝15 g，200 mL/袋，由安徽省阜陽市人民醫(yī)院中藥房提供，每日2次，每次1袋，總療程4周。

1.6 療效判定及檢測方法

1.6.1 睡眠效應值

睡眠效率值(International Unified Sleep Efficiency Value，IUSEV)[3]=實際睡覺時間/睡覺和醒來之間的時間×100%。痊愈：癥狀消失和睡眠效率超過75%；明顯有效：緩解癥狀和睡眠效率超過65%～74%；有效：改善癥狀和睡眠效率55%～64%以上；無效：不變癥狀和睡眠效率低于40%。

1.6.2 PSQI

由睡眠質量、睡眠潛伏期、睡眠持續(xù)時間、習慣性睡眠效率、睡眠障礙和白天功能障礙6個項目組成[4]。每個項目積分0～3分，將6個分量得分相加，總分為0～21分。得分越高，睡眠質量越差。

1.6.3 炎癥指標

兩組患者均于入組后次日06:00時抽取外周靜脈血20 mL。取4 mL全血離心，抽取血漿，置于-80 ℃冰箱中備用。治療4周后再次抽取外周靜脈血，應用ELISA法測定兩組治療前后血漿IL-6、TNF-α水平，嚴格參照說明書進行操作。

1.6.4 DA、5-HT、GABA水平的檢測

兩組患者均于入組后次日06:00時抽取外周靜脈血20 mL。取4 mL全血離心，抽取血漿，置于-80 ℃冰箱中備用。治療4周后再次抽取外周血液，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定5-HT、DA、GABA水平。

1.7 觀察指標

觀察治療前后各組中醫(yī)癥候積分、PSQI；觀察治療前后兩組患者睡眠效率值(IUSEV)；檢測兩組治療前后炎癥因子IL-6和TNF-α水平變化；檢測兩組治療前后5-HT、DA、GABA；觀察治療前后兩組患者不良反應情況。

1.8 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 中醫(yī)癥候積分指標比較

與本組治療前相比，兩組治療后的中醫(yī)癥候積分指標均下降(P<0.05)；與同期對照組比較，治療組的中醫(yī)癥候積分指標均明顯下降(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分分)

2.2 PSQI水平比較

與本組治療前比較，各組治療后的匹茲堡睡眠質量指數(shù)均下降(P<0.05)；與同期的對照組比較，治療組治療后的匹茲堡睡眠質量指數(shù)明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組PSQI水平比較分)

2.3 兩組患者治療后睡眠效率值指標比較

與對照組相比，治療組IUSEV明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療后睡眠效率值指標比較(例)

2.4 兩組治療前后患者炎癥指標比較

與本組治療前比較，各組治療后的IL-6和TNF-α水平明顯降低(P<0.05)；與同期對照組比較，治療組治療后的IL-6和TNF-α水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后患者炎癥指標比較

2.5 兩組治療前后5-HT、DA、GABA水平的變化

與本組治療前比較，兩組治療后的5-HT和GABA水平均升高，DA水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后5-HT、DA、GABA含量比較

2.6 兩組患者不良反應情況比較

治療組惡心2例，腹瀉1例，飲食不佳1例，藥物相關不良反應發(fā)生率為 5%；對照組口干1例，頭昏2例，尿頻1例，藥物相關不良反應發(fā)生率為5%，兩組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討論

失眠癥是由于多種因素導致患者睡眠質或者量下降，嚴重干擾患者生活甚至工作的一種臨床綜合征。其患病率逐年增加，發(fā)病率為7.9%～15%左右[5-7]。大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，失眠與多種疾病的發(fā)生發(fā)展明顯相關。失眠被認為是抑郁癥發(fā)展的危險因素，是慢性疼痛、糖尿病、心血管病疾病的獨立危險因素，導致死亡率增加，給患者的身心帶來巨大的傷害，嚴重影響患者的生活及工作[8]。 由于失眠與人們的日常工作有關，長期失眠的患者從事日常勞作時必然會導致社會生產力下降，醫(yī)療保健開支明顯增加，間接增加了社會負擔[9]。目前關于失眠的治療方法主要是指南推薦的藥物治療和心理治療。用于治療失眠的藥物包括苯二氮卓類，非苯二氮卓類，褪黑素和抗抑郁藥。盡管它們是治療失眠最常見的藥物，但這些藥物通常會抑制中樞神經系統(tǒng)，導致依賴性戒斷癥狀和宿醉現(xiàn)象，進一步加重病情。中醫(yī)中藥因其毒副作用小，療效確切，被廣大患者接受。

柴胡龍骨牡蠣湯由小柴胡湯去甘草，加龍骨、牡蠣、桂枝、茯苓等而成。因邪入少陽，故用小柴胡湯以和解少陽，宣暢氣機，扶正祛邪。方中龍骨、牡蠣、磁石重鎮(zhèn)安神；加用茯苓淡滲利水，寧心安神；諸藥合用以達調暢氣機、寧心安神之效。方中柴胡性苦辛微寒，入肝膽經，性善條達肝氣，疏肝解郁。治療肝失疏泄、氣機郁滯所致的胸脅或少腹脹痛、情志抑郁、失眠等；磁石性咸寒，歸心肝腎經，因本品質重沉降，入心經，能鎮(zhèn)靜安神；味咸入腎，又有益腎之功；性寒清熱，清泄心肝之火。故能顧護真陰、震懾浮陽、安定神志。龍骨性平，味甘澀，入心肝腎經，能鎮(zhèn)靜安神，為重鎮(zhèn)安神之常用藥；牡蠣味咸，微寒，入肝膽腎經，有安神之功，用治心神不安，驚厥失眠等癥，常與龍骨相須為用。茯苓歸心脾腎經，益心脾而寧心安神；諸藥配伍，均湊疏肝解郁、重鎮(zhèn)安神之效。

現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，柴胡及其有效成分柴胡皂苷具有鎮(zhèn)靜、安定的中樞抑制效果[10]。磁石對中樞神經有明顯的抑制作用，同時還具有鎮(zhèn)驚安神作用。經過煅治過的磁石，具有異戊巴比妥納樣的效應。實驗研究證實，煅磁石能對小鼠的睡眠質量和時間能明顯延長[11]；牡蠣粉末動物實驗發(fā)現(xiàn)，其具有鎮(zhèn)靜、抗驚厥作用[12]。

細胞因子是睡眠的重要調節(jié)因子之一[13]。大量研究發(fā)現(xiàn)，長期失眠障礙的患者其體內已發(fā)生明顯變化，主要是與細胞內的炎癥反應有關，能使細胞內的炎癥介質(IL-6、TNF-α)等明顯增加，導致睡眠質量明顯下降[14]。大腦單胺類神經遞質5-HT對于覺醒-睡眠周期有雙重調節(jié)作用，既可以促進覺醒，又可以增加睡眠[15]。DA屬于興奮性神經遞質，行為覺醒的維持與DA關系密切，當DA受到抑制時，可以影響睡眠-覺醒周期[16]。GABA是存在于中樞神經系統(tǒng)的抑制性神經遞質，具有鎮(zhèn)靜、催眠和抗焦慮的作用[17]，腦內GABA含量隨睡眠-覺醒周期的變化而變化，增加腦組織中的GABA含量可以促進睡眠[18]。

本研究發(fā)現(xiàn)，經藥物治療后兩組患者匹茲堡睡眠質量積分指數(shù)與對照組相比較，指標明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；在睡眠效率值指標方面，中藥治療組患者的睡眠效率值指標均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。在中醫(yī)癥候積分改善方面，中藥治療組患者的中醫(yī)癥候積分較對照組患者明顯降低，具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。與本組治療前比較，各組治療后的IL-6和TNF-α指標明顯下降，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；中藥治療組治療后的IL-6和TNF-α水平較同期對照組明顯下降，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。本課題研究結果發(fā)現(xiàn)，治療前失眠患者的血漿5-HT、GABA水平降低，DA水平升高，治療后兩組患者的5-HT、GABA水平都較治療前升高，DA水平降低，說明柴胡龍骨牡蠣湯可以升高患者血清 5-HT、GABA水平，降低DA水平，可以認為本方治療失眠的機制與調節(jié)腦內5-HT、GABA和DA含量密切相關。柴胡龍骨牡蠣湯能明顯改善匹茲堡睡眠質量積分指數(shù)，提高患者睡眠效率指標，且無明顯毒副作用。