解毒化瘀湯聯(lián)合阿德福韋酯對(duì)慢性乙型肝炎患者肝功能和纖維化的影響

盛 楠 李曉紅 楊紅紅

（衡水市人民醫(yī)院心內(nèi)科，衡水 053000）

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）可引肝功能下降及肝纖維化，而肝纖維化是CHB 向?肝硬化進(jìn)展的必經(jīng)階段，隨病情進(jìn)展肝組織反復(fù)的炎癥損傷可導(dǎo)致肝硬化甚至肝癌[1]。目前，藥物是CHB患者的主要治療方法，其中阿德福韋酯是臨床常用的抗CHB 藥物，但其效果一般[2]。已知通過解毒補(bǔ)肝、活血化瘀的中醫(yī)藥治療可有效提高臨床療效[3]。本研究探討解毒化瘀湯聯(lián)合阿德福韋酯治療CHB患者對(duì)其肝功能及肝纖維化的影響。

1 材料和方法

1.1 一般資料

選取2016年9月至2018年9月本院CHB患者120例，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表分為韋酯組和湯酯組，每組60例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床癥狀、病史、實(shí)驗(yàn)室、CT 或超聲等檢查為CH B；②肝儲(chǔ)備功能（Child-Pugh）分級(jí)A-B級(jí)、乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV-DNA）陽(yáng)性（＞1×103拷貝/mL）；③年齡18～80歲、無精神病病史；④簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有本次治療藥物過敏史；②有心、肺、腎等嚴(yán)重疾病；③有自身免疫性肝炎、脂肪肝和酒精性肝炎等非HBV所致的肝疾病；④有血液、神經(jīng)、內(nèi)分泌等系統(tǒng)嚴(yán)重疾病。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)審批通過，2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 兩組一般資料比較Tab1 Comparison of general data between two groups

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

①西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)：符合2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)及中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》[4]中CHB 診斷；②中醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)：符合2006年中華中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)制訂的《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[5]中CHB診斷。

1.3 給藥方法

①韋酯組，給予阿德福韋酯（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080032，每片10 mg）口服治療，每次10 mg，1 d 1次，共12個(gè)月；②湯酯組，在韋酯組基礎(chǔ)上給予解毒化瘀湯治療，組方為赤芍、蛇舌草、垂盆草、茵陳各30 g，白術(shù)、田基黃、山藥各20 g，柴胡、草河車、土茯苓、仙靈脾、連翹、鳳尾草各15 g，黃芩、生茜草、土鱉蟲各10 g，水煎至剩湯汁200 mL，分早晚均服，1 d 1 劑，共12個(gè)月。

1.4 指標(biāo)觀察

比較2組T 細(xì)胞亞群水平、肝功能和肝纖維化指標(biāo)水平、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、治療療效和不良反應(yīng)發(fā)生率。①T 細(xì)胞亞群水平，于治療前、治療12個(gè)月比較T 細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）水平；②肝功能指標(biāo)水平，于治療前、治療12個(gè)月比較丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBIL）水平；③肝纖維化指標(biāo)水平，于治療前、治療12個(gè)月比較透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PC Ⅲ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、層黏連蛋白（LN）水平，試劑盒均購(gòu)自上海信裕生物科技有限公司；④HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率：于治療前和治療3、6、12個(gè)月后抽取外周靜脈血3 mL，采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）法檢測(cè)HBV-DNA，以＞1×103拷貝/mL 為陽(yáng)性，≤1×103拷貝/mL 為陰性；⑤治療療效[6]：臨床癥狀（乏力、腹脹、黃疸、疼痛等）基本消失、HBV 相關(guān)檢查（HBV-DNA、HBsAg、HBeAg）陰性、肝功能基本正常為顯效，臨床癥狀明顯改善、HBV 相關(guān)檢查陰性或異常值較治療前降低＞50%、肝功能異常值較治療前降低＞50%為有效，未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)為無效，有效率=（顯效+有效）/總數(shù)×100%；⑥不良反應(yīng)發(fā)生率：包括惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0 軟件，計(jì)數(shù)資料以（%）表示采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以±s表示，符合正態(tài)分布的采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，同組治療前后采用配對(duì)t檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后細(xì)胞免疫功能指標(biāo)水平比較

治療前2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+指標(biāo)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），2組治療后各指標(biāo)水平均明顯高于治療前，且湯酯組均明顯高于韋酯組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 2組治療前后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+指標(biāo)水平比較（n=60，±s）

表2 2組治療前后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+指標(biāo)水平比較（n=60，±s）

△P＜0.05 vs 同一組治療前；*P＜0.05 vs 韋酯組

組別 CD3+ CD4+ CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后韋酯組 48.69±5.21 56.21±6.31△ 25.87±3.01 32.27±3.81△ 1.13±0.13 1.37±0.16湯酯組 49.02±5.26 62.28±6.57△* 26.27±3.14 40.17±4.22△* 1.11±0.12 1.63±0.21△*

2.2 2組治療前后ALT、AST、TBIL 指標(biāo)水平比較

2組治療前ALT、AST、TBIL 指標(biāo)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組治療后ALT、AST、TBIL 指標(biāo)水平均明顯低于治療前，且湯酯組均明顯低于韋酯組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 2組治療前后ALT、AST、TBIL 指標(biāo)水平比較（n=60，±s）

表3 2組治療前后ALT、AST、TBIL 指標(biāo)水平比較（n=60，±s）

△P＜0.05 vs 同一組治療前；*P＜0.05 vs 韋酯組

組別 ALT（U/L）AST（U/L）TBIL（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后韋酯組 120.31±15.28 53.27±6.17△ 138.72±17.57 65.71±7.52△ 63.14±6.82 50.03±5.71△湯酯組 121.82±15.72 44.58±5.11△* 140.15±18.32 52.75±6.76△* 62.28±6.72 43.69±5.05△*

2.3 2組治療前后HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN指標(biāo)水平比較

2組治療前HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN指標(biāo)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組治療后HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN指標(biāo)水平均明顯低于治療前，且湯酯組均明顯低于韋酯組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。

表4 2組治療前后HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN指標(biāo)水平比較（n=60，±s，μg/L）

表4 2組治療前后HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN指標(biāo)水平比較（n=60，±s，μg/L）

△P＜0.05 vs 同一組治療前；*P＜0.05 vs 韋酯組

組別 HA PCⅢ Ⅳ-C LN治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后韋酯組 127.45±16.72 98.48±12.27△ 159.46±18.72 129.39±16.47△ 94.46±11.43 80.27±10.02△ 149.43±17.72 125.43±15.85a湯酯組 125.19±15.70 80.47±10.08△* 161.21±18.88 112.42±13.29△* 95.22±11.96 70.23±9.71△* 151.39±17.99 110.13±13.79a

2.4 治療前后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較

2組治療前、治療3個(gè)月后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），湯酯組治療6、12個(gè)月后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率明顯高于韋酯組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表5）。

表5 2組治療前后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較（n=60，%）

2.5 療效比較

湯酯組治療有效率為93.33%，明顯高于韋酯組的73.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表6）。

表6 2組療效比較（n=60，%）

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生率比較

韋酯組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%，湯酯組不良反應(yīng)發(fā)生率為15.00%，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表7）。

表7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較（n/%）

3 討論

CHB 是由HBV 感染肝所致的消化系統(tǒng)傳染病，我國(guó)是HBV 感染高發(fā)區(qū)，HBV 攜帶者為1.0～1.2 億，嚴(yán)重危害人們健康[7-8]。已知CHB 引起的肝組織損傷，可激活肝星狀細(xì)胞、刺激合成大量細(xì)胞外基質(zhì)導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生，順其發(fā)展可導(dǎo)致肝硬化，甚至肝癌的發(fā)生，故如何有效抑制肝纖維化具有重要的臨床意義[9-10]。

目前，西醫(yī)治療CHB患者以抗病毒藥物為主[1-2]，其中阿德福韋酯是一種單磷酸腺苷的無環(huán)核苷類似物，可被細(xì)胞激酶磷酸化為阿德福韋二磷酸鹽而發(fā)揮抑制 HBV 的DNA 多聚酶，抑制病毒DNA 復(fù)制的作用，延緩肝纖維化發(fā)展[11-12]。但臨床治療中，阿德福韋酯的單藥治療作用相對(duì)較弱，療效欠佳[12-13]。而中醫(yī)學(xué)將CHB 歸屬于“肝郁、黃疸、瘟黃”等范疇，由濕熱毒邪侵襲、深伏肝血、正氣虧虛所致，故以溫陽(yáng)益肝、解毒益氣、活血化瘀治之[14-15]。

本研究結(jié)果顯示，湯酯組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+指標(biāo)水平明顯高于韋酯組，ALT、AST、TBIL、HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN指標(biāo)水平明顯低于韋酯組，湯酯組治療6、12個(gè)月后HBVDNA轉(zhuǎn)陰率和治療有效率均明顯高于韋酯組。分析原因可能為解毒化瘀湯組方中柴胡、赤芍、黃芩、白術(shù)等為君藥，具益氣固表、疏肝解毒、清熱祛邪之效；田基黃、土茯苓、鳳尾草、草河車等為臣藥，起清熱解毒、瀉熱涼血之功，蛇舌草、垂盆草、茵陳、山藥等為佐藥，助以活血益氣、溫陽(yáng)補(bǔ)肝、利濕清熱；仙靈脾、連翹、生茜草、土鱉蟲等使藥，兼瀉熱利濕、益氣補(bǔ)中、清熱解表之妙用，諸藥共奏溫陽(yáng)解毒、活血益肝、益氣化瘀之功效。而現(xiàn)代藥理學(xué)研究已表明，柴胡、赤芍、黃芩、白術(shù)等具有抗病毒、調(diào)節(jié)免疫力、改善肝功能等作用，田基黃、土茯苓、鳳尾草、草河車等具有抗炎消腫、保肝護(hù)肝、抑制肝損傷等作用[12-13]，蛇舌草、垂盆草、茵陳、山藥等具有改善血液微循環(huán)、促進(jìn)組織修復(fù)、抗病毒抗炎等作用，仙靈脾、連翹、生茜草、土鱉蟲等具有改善微循環(huán)、抗炎抗病毒、調(diào)節(jié)免疫功能等作用[14-15]。因此，解毒化瘀湯聯(lián)合阿德福韋酯能夠有效提高CHB患者的治療療效。本研究同時(shí)可見組治療3個(gè)月后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率無明顯差異，提示解毒化瘀湯聯(lián)合阿德福韋酯在治療3個(gè)月內(nèi)未產(chǎn)生療效疊加的作用，這可能與中藥起效慢有關(guān)，也可能與本研究納入病例數(shù)少有關(guān)，提示今后還需作大樣本深入的研究。本研究結(jié)果還顯示，2組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，提示兩藥聯(lián)用未增加安全風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，解毒化瘀湯聯(lián)合阿德福韋酯可有效提高CHB患者治療有效率和細(xì)胞免疫指標(biāo)水平，降低肝功能和肝纖維化指標(biāo)水平，以及促進(jìn)HBVDNA轉(zhuǎn)陰率的效果優(yōu)于單純阿德福韋酯治療效果。