鉑類聯合第三代化療藥物治療非小細胞肺癌的藥物基因組學研究進展

劉姍 李興德 宋滄桑 張陽 賴泳 張函舒

摘 要 目的：了解鉑類聯合第三代化療藥物治療非小細胞肺癌（NSCLC）的藥物基因組學研究進展，為臨床個體化用藥提供參考。方法：以“非小細胞肺癌”“吉西他濱聯合鉑”“紫杉類聯合鉑”“伊立替康聯合鉑”“基因多態性”“單核苷酸多態性”“Non-small-cell lung”“NSCLC”“Gemcitabine double platinum”“Purple double platinum”“Irinotecan double platinum”“Genetic polymorphism”“Single nucleotide polymorphism”等為關鍵詞，在中國知網、維普網、萬方數據、PubMed等數據庫中組合檢索2000年1月-2020年6月發表的相關文獻，就鉑類分別聯合吉西他濱、紫杉醇和伊立替康治療NSCLC患者的臨床反應與DNA合成修復、轉運蛋白和代謝酶相關基因多態性等方面的相關性進行分析。結果與結論：遺傳多態性可導致鉑類聯合第三代化療藥物治療NSCLC的臨床反應的個體間差異。在吉西他濱聯合鉑類治療中，參與DNA合成修復的核糖核苷酸還原酶1亞基（RRM1）基因37位點雜合突變與化療效果相關性存在較大爭議;藥物代謝酶中胞苷脫氨酶（CDA）基因79位點突變可導致患者化療無效、血液學毒性風險增高;藥物轉運蛋白中人類核苷酸平衡轉運體（hENT1）基因706位點突變可導致患者生存期縮短。在紫杉醇聯合鉑類治療中，與化療效果密切相關的多藥耐藥轉運蛋白ATP結合盒式跨膜轉運蛋白超家族B亞群1（ABCB1）基因1236、3435位點及溶質載體有機陰離子轉運體家族成員1B3基因334、699位點突變均可能增加血液學毒性;藥物代謝酶細胞色素P450（CYP）2C8*3 1196、416位點的基因多態性與患者療效的相關性還需進一步驗證。在伊立替康單用或聯合鉑類治療中，藥物代謝酶尿苷二磷酸葡糖醛酸轉移酶1A（UGT1A）1*6、*28基因多態性可能成為中性粒細胞缺乏和腹瀉等相關毒性的預測指標。因此，對鉑類聯合吉西他濱、紫杉醇和伊立替康治療NSCLC患者的基因組學研究，可用于優化腫瘤患者的治療策略，提高化療方案的有效率，為患者的個性化合理用藥提供依據。

關鍵詞 非小細胞肺癌;藥物基因組學;基因多態性;單核苷酸多態性;吉西他濱;紫杉類;伊立替康;鉑類

中圖分類號 R968 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）03-0380-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.03.22

肺癌是我國癌癥病死率排名榜首的癌癥類型，2020年我國男性和女性肺癌患者占所有癌癥患者的比例分別為21.8%和13.2%[1]。肺癌包括非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC），NSCLC占所有肺癌的80%以上，主要包括非鱗狀細胞癌和鱗狀細胞癌[2]。隨著多種治療NSCLC的第三代化療藥物如抗代謝類藥物吉西他濱（GEM），紫杉類藥物紫杉醇（PTX）、多西他賽，喜樹堿類藥物伊立替康（CPT-11）等進入臨床應用，與鉑類聯合可使患者1年生存率達到30%～40%，且優于單藥治療，適用于體力狀態（PS）評分較好的Ⅳ期NSCLC患者[3]。研究表明，晚期NSCLC患者接受鉑類聯合化療方案時，其療效和預后受單核苷酸多態性（SNPs）影響可表現出個體差異[4-5]，因此鑒定對含鉑類聯合化療方案有反應的生物標記物是提高NSCLC患者存活率和療效的重要方法[6]。為此，筆者以“非小細胞肺癌”“吉西他濱聯合鉑”“紫杉類聯合鉑”“伊立替康聯合鉑”“基因多態性”“單核苷酸多態性”“Non-small-cell lung”“NSCLC”“Gemcitabine double platinum”“Purple double platinum”“Irinotecan double platinum”“Genetic polymorphism”“Single nucleotide polymorphism”等為關鍵詞，在中國知網、維普網、萬方數據、PubMed等數據庫中組合檢索2000年1月-2020年6月發表的相關文獻，對鉑類聯合第三代化療藥物GEM/PTX/CPT-11治療的NSCLC患者的相關基因進行篩選，并進行藥物基因組學分析，以期為其臨床個體化用藥提供參考。

1 GEM的藥物基因組學

GEM是脫氧胞苷嘧啶類抗代謝物的類似物，在DNA復制過程中，其通過脫氧胞苷激酶（DCK）磷酸化生成的活性代謝產物被整合到DNA中，從而誘導腫瘤細胞凋亡[7]。胞苷脫氨酶（CDA）是GEM通過脫氨基方式代謝失活的關鍵酶[8]。核糖核苷酸還原酶的過表達可導致GEM活性產物的增加，從而增加DCK的反饋抑制，導致GEM耐藥[9]。GEM聯合鉑類化療療效顯著優于單藥，其中順鉑或卡鉑聯合GEM（GP方案）最為常用，但是該方案不良反應較大，且只對部分患者有效[10-11]。藥物轉運蛋白和代謝酶基因SNPs的存在是腫瘤對藥物產生耐藥和療效出現個體差異的原因之一[12]。研究發現，核糖核苷酸還原酶1亞基（RRM1）、CDA、人類核苷酸平衡轉運體（hENT1）的基因表達可用于GEM聯合鉑類治療療效和預后的預測，因此了解與GEM療效相關的SNPs功能和臨床應用將有助于確定該藥的潛在生物標志物，為部分患者實現精準化治療[13-15]。

1.1 RRM1相關基因多態性

RRM1基因編碼產物是參與DNA合成和修復的關鍵蛋白，在核苷酸轉變為脫氧核苷酸的過程中起關鍵作用[7-8]。RRM1的表達水平升高會使腫瘤細胞對GEM的耐藥性增加，而晚期NSCLC患者外周血和腫瘤組織中RRM1 mRNA表達均較低，故可從GP化療中受益[16]。RRM1和切除修復交叉互補基因1（ERCC1）的聯合基因檢測可提高晚期NSCLC患者的生存期[17]。ERCC1 19007 C>T基因型患者在治療反應（χ2=1.09，P=0.581）方面無統計學差異;RRM1-37 C>A位點AC基因型患者無進展生存期[風險比（HR）=0.39，95%置信區間（CI）為0.22～0.70，P=0.000 1]和生存期（OS）（HR=0.39，95%CI為0.18～0.82，P=0.010 4）顯著短于CC或AA基因型患者，同時觀察到攜帶ERCC1/RRM1 TT/CC基因型患者的疾病控制率較高（HR=4.78，95%CI為1.82～12.56，P=0.047）[18]。Mlak等[8]研究發現，RRM1-37 C>A位點AA基因型患者（10.5個月 vs. 3.5個月，HR=2.17，95%CI為1.02～4.62，P=0.043 7）和-524C>T位點CC基因型患者（10.5個月 vs. 3.5個月，HR=2.12，95%CI為1.06～4.27，P=0.034 3）在基于鉑類和GEM一線化療中中位無進展生存期（PFS）的有效延長是其他基因型患者的2倍。但張璇[19]的研究卻發現，RRM1 37位點AC基因型患者的PFS明顯長于其他基因型患者（5.89個月 vs. 4.0個月，P=0.043 7），AC基因型患者的化療敏感性是其他基因型患者的2.406倍（P=0.042），OS也更具有優勢（P<0.01）。上述研究結果提示，RRM1 37位點的多態性可能成為Ⅳ期NSCLC患者接受GEM聯合鉑類化療效果的預測指標，但由于現有研究樣本量較小，且結論尚不一致，仍有待規模更大、設計更嚴謹的前瞻性研究進行證實。

1.2 CDA相關基因多態性

CDA活性的改變在GEM代謝中有重要作用，A79C、G208A和A76C位點的基因多態性可影響CDA的酶活性[14]。A79C突變等位基因頻率在韓國人、日本人、華裔美國人、美國白種人和非裔美國人中分別為15.3%、20.4%、15.5%、32.7%和8.7%;G208A突變等位基因頻率在韓國人和日本人中分別為0.5%和2.2%，而華裔美國人、美國白種人和非裔美國人均未出現該突變基因[20]。有研究對120例接受含有GEM化療方案的NSCLC患者的CDA A79C和G208A位點進行分型，結果表明，A79C位點突變基因型患者化療無效的風險升高;G208A位點中，GA和AA基因型相較GG基因型的化療有效率差異無統計學意義（P>0.05）[21]。CDA 76位點含C等位基因的患者獲得腫瘤應答生物可能性明顯較高，其客觀緩解率（ORR）為48%[22]。A79C位點的基因多態性與NSCLC患者吉西他濱化療反應有顯著相關性（CC+CA vs. AA;OR=0.677，95%CI為0.282～1.682，P=0.001），攜帶突變等位基因的患者OS較差，同時更易出現中性粒細胞（NEUT）減少癥（OR=1.313，95%CI為0.157～10.981，P<0.001）[23]。A79C位點突變型患者發生重度NEUT減少癥（33.33% vs. 16.13%，P<0.05）和血紅蛋白降低（22.45% vs. 9.59%，P<0.05）的風險均顯著增加[24]。

1.3 hENT1相關基因多態性

GEM在體內主要經hENT1和hCNT1-3轉運至腫瘤細胞[25]。hENT1基因的表達增加是GEM敏感性的決定因素，hENT1基因可預測GEM治療NSCLC患者的有效性[26-27]。Myers等[28]報道了C1345G、G1050A和G706C位點基因多態性可能影響hENT1的表達。研究表明，hENT1 G706C位點攜帶GG等位基因的患者的應答率和OS高于GC或CC基因型患者（19.0個月 vs. 15.1個月，P<0.001）;GC+CC基因型患者的化療無效的HR是GG基因型患者的1.89倍（95%CI為1.23～2.90，P=0.004）;hENT1 706位點的基因多態性與接受GEM為基礎的聯合化療方案的晚期NSCLC患者的療效有關，它有可能成為將來指導NSCLC患者治療的一個生物標志物[15]。

2 PTX的藥物基因組學

PTX可通過與微管蛋白b亞基結合引起微管功能紊亂而發揮治療作用，具有抗血管生成和抗腫瘤活性[29]。PTX治療結果的可變性部分取決于藥物暴露量以及對腫瘤患者的敏感性，其藥動學和藥效學部分由SNPs變異性決定，而SNPs可能通過改變細胞內藥物的濃度來影響惡性腫瘤的預后;影響PTX體內療效的蛋白因子主要包括ATP結合盒式跨膜轉運蛋白超家族B亞群1（ABCB1）、ATP結合盒式跨膜轉運蛋白超家族C亞群1（ABCC1）表達的p-糖蛋白（p-gp）、多藥耐藥結合蛋白（MRP2）以及藥物代謝細胞色素P450（CYP）酶[30]。

2.1 藥物轉運蛋白的基因多態性

PTX相關藥物轉運蛋白ABCB1、ABCC1和NAD（P）H脫氫酶（醌）1（NQO1）的基因SNPs與患者無進展生存率相關。有研究指出，在血液學和非血液學毒性方面，藥物轉運蛋白（ABCB1和ABCG2）的基因SNPs與患者血小板、中性粒細胞減少有關，ABCB1 1236 C>T和rs2235015位點的SNPs分別與患者PFS和血小板減少有關，ABCB1 3435C>T位點的SNPs可影響蛋白質構象和底物特異性[31]。竇雪琳等[32]研究指出，ABCB1、ABCC2和溶質載體有機陰離子轉運體家族成員1B3（SLCO1B3）被稱為卡鉑和PTX轉運蛋白;同時，含LIM基因序列的蛋白激酶2（LIMK2）基因的rs4141404：A>C位點的基因多態性可能是中國漢族人群發生PTX介導的2/3級外周感覺神經病變的風險因素。1項對晚期NSCLC患者接受一線PTX和卡鉑方案療效影響的基因多態性研究顯示，SLCO1B3 334 T>G和699 G>A位點純合突變者的3/4級貧血發生率較高（P=0.002）;ABCB1 2677T> G/A位點GG/GA/AA基因型患者的PFS短于其他基因型患者（HR=1.49，P=0.017）;缺氧誘導因子（HIF）? ? ?1a 1834 G>A位點GA基因型患者較GG基因型患者的PFS短（HR=2.47，P=0.008）[33]。

2.2 藥物代謝酶的基因多態性

PTX主要的不良反應是嚴重的毒性，如超敏反應、胃腸道毒性、骨髓抑制和神經毒性。其中，胃腸道不良事件包括厭食、黏膜炎、口腔炎、吞咽困難、惡心、嘔吐、便秘和腹瀉;血液學不良事件主要為貧血、白細胞減少癥、中性粒細胞減少癥和血小板減少癥;神經毒性主要為感覺神經病變[29]。PTX的代謝酶包括CYP家族CYP3A4、CYP3A5、CYP2C8，負責活性氧解毒的谷胱甘肽S-轉移酶[30]。近期的研究發現，參與神經元發育和再生的受體酪氨酸激酶TUBB2A、EPHA5和EPHA6的基因多態性可能與神經毒性有關;參與PTX代謝的CYP2C8*3的416 G>A和1196 A>G基因多態性與高腹瀉發病率（P=0.017）顯著相關;CYP2C8*3雜合基因多態性與PTX-α羥化活性降低有關（P<0.05），因此這種基因型的患者PTX清除率較低，但同時其正常細胞的毒性風險也相應增加[34]。

3 CPT-11的藥物基因組學

CTP-11是一種水溶性喜樹堿類似物，通過干擾哺乳動物DNA拓撲異構酶Ⅰ而特異性作用于細胞S期，從而阻斷DNA復制，發揮抗癌活性;其在體內的作用機制較復雜，在不同種族人群的癌癥患者中表現出巨大差異，導致患者間這種差異的因素主要包括遺傳和非遺傳因素[35]。遺傳原因包括編碼CTP-11生物化學途徑中各種藥物轉運體和藥物代謝酶的基因多態性，對CTP-11的藥代動力學和藥效學有很大影響。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶1A（UGT1As）可能是CTP-11毒性的預測因子，UGT1A1*6和*28基因多態性在CTP-11誘導的毒性形成中具有較大作用[35]。

CTP-11是一種前體藥物，在體內由羧酸酯酶Ⅰ/Ⅱ轉化為活性代謝物7-乙基-10-羥基喜樹堿（SN-38），后者對腫瘤的抑制活性是CTP-11的100～1 000倍[35]。SN-38可經UGT1A1代謝失活，當該酶的編碼基因發生突變時，UGT1A1活性下降導致SN-38在體內大量蓄積，這與CTP-11誘發的毒性反應有密切相關性[35]。在臨床應用中，CTP-11存在嚴重不良反應和個體差異，尤其是會導致中性粒細胞減少和遲發性腹瀉，而隨著近年來基因分型指導下的個體化治療的開展，參與藥物代謝的基因被強調為引起嚴重毒性的重要原因[36]。

目前，研究最多的突變主要集中在UGT1A1基因啟動子區TATA序列和第1外顯子區[37]：UGT1A1基因啟動子區存在大量的胸腺嘧啶-腺嘌呤（TA）堿基重復序列，UGT1A1*1（野生型）為6個TA重復序列（即TA6/6或*1/*1）;UGT1A1*28為7個TA重復序列，基因分型包括純合突變型（即TA7/TA7或*28/*28）和雜合突變型（即TA6/TA7或*1/*28）;UGT1A1*6為UGT1A1基因第1個外顯子211位堿基的突變即211 G>A。生物信息學分析表明，該位點的突變可導致蛋白的疏水性和二級結構發生改變，使SN-38葡糖醛酸化活性的效率降低。UGT1A1基因存在種族差異，白種人中UGT1A1*28 TA 6/TA 6等位基因頻率約為50%，TA 6/TA 7等位基因頻率約為 40%，TA 7/T A 7等位基因頻率約為10%;TA 7/TA 7基因型在非洲人中的等位基因頻率約為10%，但在亞洲人中不到5%[38]。

UGT1A1*28基因突變患者發生3～4級白細胞減少的風險顯著高于野生型患者（OR=10.79，95%CI為1.24～93.86，P=0.016）[39]。在亞洲人群中UGT1A1*28基因多態性與腹瀉的關系更為密切，且UGT1A1*6基因多態性主要與亞洲人群粒細胞減少及腹瀉的發生相關[40]。研究發現，UGT1A1*6基因多態性更能預測中性粒細胞減少癥，如GA+AA基因型患者發生4級中性粒細胞減少的風險增加了約3倍（OR=3.2，95%CI為0.69～15.04），而TA6/6且GG基因型患者3～4級遲發性腹瀉及血小板減少的發生率均較其他基因型患者低[41-42]。UGT1A1*6 AA基因型患者發生3～4級遲發性腹瀉的風險是GG攜帶者的3.79倍（95%CI為1.35～10.67），UGT1A1*28 TA7/7患者發生3～4級中性粒細胞減少的風險是TA6/6者的1.61倍（95%CI為1.44～12.65），發生腹瀉（26.9% vs. 5.9%，P=0.007）及血小板減少（41.7% vs. 10.5%，P=0.027）的風險有所增加，但不影響近期療效[43]。UGT1A1*6突變明顯增加了發生3級以上腹瀉（χ2=11.71，P<0.01）和中性粒細胞減少? （χ2=8.66，P=0.01）的風險，而UGT1A1*28突變能顯著增加患者血小板減少（χ2=16.26，P<0.01）的風險[44]。UGT1A1*6純合突變患者相關嚴重毒性反應的發生率更高、腫瘤應答率較低，其PFS（P=0.001）和OS（P=0.017）均縮短，但UGT1A1*28突變對患者的生存結局無顯著影響[45]。

4 結語

目前，對大多數晚期且無法進行手術的NSCLC患者，以鉑類聯合第三代化療藥物的方案治療具有一定的療效，但存在毒性反應個體差異大的特點，且患者OS在持續進展方面缺乏改善[45]。近年來，對根據患者基因表達譜選擇化療藥物治療進行了大量的分子生物學研究，通過預測對治療有反應的潛在基因，可制訂患者個體化用藥方案，從而提高合理用藥水平。

用于NSCLC患者的第三代化療藥物主要包括GEM、PTX和CTP-11，這些藥物的化療效果受轉運蛋白和代謝酶相關基因多態性的影響。前述研究表明，RRM1-37A>C、CDA 79A>C和hENT1-706 G>C位點基因多態性可成為GEM藥物化療效果的預測指標;PTX的藥物外排轉運蛋白ABCB1、ABCC1、ABCG2、SLCO1B1、SLCO1B3和藥物代謝酶CYP2C8相關基因多態性與NSCLC患者化療效果有一定的相關性，但還需更多大樣本的回顧性研究進一步驗證;藥物代謝酶UGTs中的UGT1A1*28和UGT1A1*6的基因多態性可有效預測亞洲人群中CTP-11對NSCLC患者的化療效果。因此，隨著對鉑類聯合第三代化療藥物基因組學的深入研究，通過化療藥物相關基因的篩查，可在一定程度上優化腫瘤患者的治療策略，提高化療方案的有效率，為患者的個性化合理用藥提供依據。

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（收稿日期：2020-08-24 修回日期：2021-01-17）

（編輯：羅 瑞）