益心舒制劑聯合常規治療方案治療冠心病心絞痛效果的Meta分析

黃英杰 黃磊 陶宇瑄 李海怡 張悅瑤 溫俊茂 吳偉

摘 要 目的：系統評價益心舒制劑聯合常規治療方案對比常規治療方案治療冠心病心絞痛的效果，為臨床用藥提供循證參考。方法：計算機檢索Cochrane 圖書館、PubMed、Embase、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、萬方數據庫和維普網，檢索時限為2012年1月1日-2020年10月1日，收集益心舒制劑聯合常規治療方案（試驗組）對比常規治療方案（對照組）治療冠心病心絞痛的隨機對照試驗（RCT）。對符合標準的文獻進行資料提取后，采用Cochrane系統評價員手冊5.3評價納入研究的質量，采用Stata 15.0軟件進行Meta分析。結果：共納入23項RCT，合計2 853例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者在心絞痛療效[RR=0.92，95%CI（0.87，0.97），P<0.05]、心絞痛發作次數[SMD=-0.98，95%CI（-1.09，-0.87），P<0.05]、心絞痛發作持續時間[SMD= -0.77，95%CI（-0.88，-0.67），P<0.05]、心電圖療效[RR=0.91，95%CI（0.84，0.98），P<0.05]、中醫證候改善率[RR=0.89，? ?95%CI（0.85，0.94），P<0.05]方面均優于對照組，差異均有統計學意義。結論：益心舒制劑聯合常規治療方案治療冠心病心絞痛在提高患者心絞痛療效、心電圖療效，改善中醫證候，降低心絞痛發作次數、心絞痛發作持續時間方面較常規治療方案更優。

關鍵詞 益心舒;聯合用藥;冠心病;心絞痛;效果;Meta分析

中圖分類號 R972 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）03-0339-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.03.15

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate therapeutic efficacy of Yixinshu preparation combined with conventional treatment plan for angina pectoris of coronary heart disease （CHD） vs. conventional treatment plan， and to provide evidence-based reference for clinical drug use. METHODS： Retrieved from Cochrane library， PubMed， Embase， CBM， CNKI， Wanfang database and VIP， randomized controlled trials （RCTs） about Yixinshu preparation combined with conventional treatment plan （trial group） versus conventional treatment plan （control group） for angina pectoris of coronary heart disease were collected during Jan. 1st in 2012 to Oct. 1st in 2020. After extracting the data， the quality of included studies were evaluated with Cochrane System Evaluator Handbook 5.3; Meta-analysis was performed by using Stata 15.0 software. RESULTS： A total of 23 RCTs involving 2 853 subjects were included. The results of Meta-analysis showed that the efficacy of angina pectoris [RR=0.92，95%CI（0.87，0.97）， P<0.05]， the times of angina pectoris attack [SMD=-0.98，95%CI （-1.09，-0.87）， P<0.05]， the duration of angina pectoris [SMD=? -0.77， 95%CI （-0.88，-0.67）， P<0.05]， ECG curative effect [RR=0.91，95%CI（0.84，0.98），P<0.05] and the improve rate of TCM syndromes [RR=0.89，95%CI（0.85， 0.94）， P<0.05] in trial group were all better than control group， with statistical significance. CONCLUSIONS： Yixinshu preparation combined with conventional treatment plan is better than conventional treatment plan in terms of improving therapeutic efficacy of angina pectoris and ECG， TCM syndrome improvement rate， as well as reducing the frequency of angina pectoris attack， angina pectoris attack duration.

KEYWORDS? ?Yixinshu; Drug combination; Coronary heart disease; Angina pectoris; Therapeutic efficacy; Meta-analysis

冠心病心絞痛指因冠狀動脈供血與心肌耗氧量異常，心肌細胞出現急劇的、短時間的缺血和缺氧所引起的臨床綜合征，表現為強烈的憋悶、壓迫與緊縮感[1]。心絞痛屬于冠心病的一種類型，也是冠心病主要的臨床表現。流行病學研究顯示，我國冠心病患病率總體呈上升趨勢，患者群體趨于年輕化，急性發作人數逐年上漲[2]。冠心病心絞痛并發癥多、病勢兇險，因此其防治刻不容緩。目前，臨床對心絞痛的治療以硝酸甘油類藥物、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、抗血小板藥物及他汀類藥物為主，以達到改善癥狀、改善血供等效果[3]。臨床觀察表明，較之單純的化學藥治療，中藥制劑聯合常規化學藥的治療方案效果顯著，在提高患者生活質量、減輕副作用等方面效果較好[4]。冠心病心絞痛在祖國醫學屬“胸痹”“心痛”等范疇，其主要病機為心脈痹阻，病理性質為本虛標實。針對氣滯血瘀，其治療重在梳理氣機、活血通脈;針對本虛之證，尤宜補益心氣，治療原則以化瘀止痛、益氣活血為主[5]。益心舒是以生脈飲為基礎，加用黃芪、丹參、川芎、山楂開發而成的一種中成藥，由人參、丹參、黃芪、麥冬、川芎、五味子、山楂等7味中藥組成，目前已開發成包括片劑、膠囊等在內的多種制劑（后文簡稱為“益心舒”），具有活血通脈、益氣生津的功效，在改善內皮功能障礙、血液循環改善心功能等方面療效顯著[6]。然而，目前關于益心舒聯合常規治療方案治療冠心病心絞痛的研究大多止步于臨床觀察階段且樣本量較小，缺少對于多項研究成果的系統性總結。因此，本研究采用Meta分析方法，系統評價益心舒在治療冠心病心絞痛方面的效果，為心絞痛的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT），無論是否使用盲法均納入研究。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 符合國際心臟病學會（ISFC）和世界衛生組織（WHO）臨床命名標準化聯合專業組的報告中冠心病心絞痛的診斷標準的患者。排除重度高血壓（血壓>180/110 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）、心功能分級Ⅲ～Ⅳ級、慢性梗死性肺疾病、肝腎功能不全、有出血傾向或伴有其他嚴重疾病者。

1.1.3 干預措施 對照組患者使用硝酸酯類、鈣通道拮抗劑、β受體阻滯劑等常規治療方案;試驗組在對照組治療方案的基礎上加用益心舒膠囊/益心舒片。

1.1.4 結局指標 ①心絞痛療效;②心絞痛發作次數;③心絞痛發作持續時間;④心電圖療效;⑤中醫證候（胸悶、胸痛、心悸、氣短）改善率。

1.1.5 排除標準 ①文獻主要數據資料不全、治療方案描述不清;②重復發表的文獻;③試驗組僅單純使用益心舒治療;④文獻發表年份不是2012-2020年;⑤非RCT。

1.2 檢索策略

計算機檢索Cochrane 圖書館、PubMed、Embase、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國知網（CNKI）、萬方數據庫和維普網中在冠心病心絞痛治療中使用益心舒聯合常規治療方案的相關文獻，檢索時限為2012年1月1日-2020年10月1日。英文檢索詞為“Yixinshu capsule”“Yixinshu tablet”“Angina”“Coronary heart disease”;中文檢索詞為“益心舒”“益心舒膠囊”“益心舒片”“心絞痛”“冠心病”。

1.3 資料提取與質量評價

由2位研究者對文獻進行獨立篩選后互相核對，如出現意見分歧可協商解決;若無法解決，則引入第三方討論解決。用Excel 2007軟件資料表提取基線資料，如患者性別、年齡、樣本量、結局指標等。

使用Cochrane 系統評價員手冊5.3偏倚風險評估工具評價納入研究的質量[7]，具體包括：1）隨機序列生成;2）分配隱藏;3）受試者及研究人員的盲法;4）結果評價人員的盲法;5）結局數據的完整性;6）選擇性報告研究結果;7）其他偏倚。評價結果分別以“偏倚低風險”“偏倚風險未知”“偏倚高風險”來表示。

1.4 統計學方法

采用Stata 15.0軟件對納入研究進行數據分析以及圖形繪制。計數資料采用相對危險度（RR）及其95%置信區間（CI）表示;計量資料則采用標準化均數差（SMD）及其95%CI表示。采用χ2檢驗分析各研究結果間的統計學異質性，若效應量結果為異質性較大（P≤0.1，I 2>50%），則采用隨機效應模式進行Meta分析;反之，則采用固定效應模式進行Meta分析。同時，采用Stata 15.0軟件對部分報道了亞組數據的指標進行亞組分析，采用敏感性分析評價結果的穩定性。當結局指標納入的文獻超過10篇時，采用倒漏斗圖分析其是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

按照相應檢索式進行檢索，共檢索到261篇文獻。經過刪除重復文獻以及閱讀題目、摘要、全文后，最終共納入23篇（項）RCT[8-30] ，合計2 853例患者。文獻篩選流程與結果見圖1。

2.2 納入研究基本信息與質量評價結果

所有文獻均為RCT。 8項研究[8，18，21-22，24，26，29-30]詳細描述了隨機分配的方式且方法正確，其他研究均未描述隨機分配方式。所有研究未提及分配隱藏及盲法;所有研究的數據均完整。納入研究基本信息見表1;質量評價結果詳見表2、圖2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 心絞痛療效 21項RCT[8-25，27-29]報道了心絞痛療效，共有2 577例患者。各研究間無統計學異質性（P>0.1，I 2=0%），采用固定效應模型合并效應量進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者心絞痛療效顯著高于對照組，差異有統計學意義[RR=0.92，95%CI（0.87，0.97），P<0.05]，詳見圖3。

2.3.2 心絞痛發作次數 10項RCT[8，15，10-11，17-19，21-23]報道了心絞痛發作次數，共有1 478例患者。各研究間無統計學異質性（P=0.163，I 2=30.7%），采用固定效應模型合并效應量進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者心絞痛發作次數顯著少于對照組，差異有統計學意義[SMD=-0.98，95%CI（-1.09，-0.87），P<0.05]，詳見圖4。

2.3.3 心絞痛發作持續時間 10項RCT[8，15，10-11，17-19，21-23]報道了心絞痛發作持續時間，共有1 478例患者。各研究間無統計學異質性（P=0.236 1，I 2=22.5%），采用固定效應模型合并效應量進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者心絞痛發作次數顯著少于對照組，差異有統計學意義[SMD=-0.77，95%CI（-0.88，-0.67），P<0.05]，詳見圖5。

2.3.4 心電圖療效 7項RCT[8，13-15，24，26，29]報道了心電圖療效，共有1 233例患者。各研究間無統計學異質性（P>0.1，I 2=0%），采用固定效應模型合并效應量進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者心電圖療效顯著優于對照組，差異有統計學意義[RR=0.91，95%CI（0.84，0.98），P<0.05]，詳見圖6。

2.3.5 中醫證候改善率 4項RCT[8-9，12，15]報道了中醫證候（胸痛、胸悶、心悸、氣短）改善率，共有838例患者。各研究間無統計學異質性（P>0.1，I 2=0%），采用固定效應模型合并效應量進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者中醫證候改善率顯著高于對照組，差異具有統計學意義[RR=0.89，95%CI（0.85，0.94），P<0.05]。其中，試驗組患者胸痛[RR=0.88，95%CI（0.78，0.99），P<0.05]、心悸[RR=0.87，95%CI（0.80，0.96），P<0.05]、氣短[RR=0.89，95%CI（0.82，0.98），P<0.05]的改善率均顯著高于對照組，差異均有統計學意義;兩組患者胸悶改善率比較，差異無統計學意義[RR=0.92，95%CI（0.84，1.01），P>0.05]，詳見圖7。

2.4 亞組分析

根據納入文獻的的亞組報道情況，對心絞痛療效、心絞痛發作次數、心絞痛發作持續時間這3個指標按心絞痛的分型進行亞組分析。Meta分析結果顯示，各指標的同質性較好，且在穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛的亞組中，試驗組與對照組之間的差異均具有統計學意義，表明益心舒聯合常規治療方案在提高心絞痛療效以及降低心絞痛發作次數、心絞痛發作持續時間的作用均優于常規治療方案（P<0.05），詳見圖8～圖10。

2.5 敏感性分析

以心絞痛療效、心絞痛發作次數、心絞痛發作持續時間、心電圖療效等納入文獻報道較多的指標進行敏感性分析，結果顯示，排除任何一項研究的結局效應量均未發生顯著性變化，表明上述4個指標的Meta分析結果穩健可信，詳見圖11。

2.6 發表偏倚分析

以心絞痛療效、心絞痛發作次數、心絞痛發作持續時間的效應量為橫坐標、標準誤為縱坐標，作比較-校正倒漏斗圖，詳見圖12～圖14。倒漏斗圖中黑色的點表示不同干預措施的直接比較，黑色點的個數表示納入研究的個數。結果顯示，涉及心絞痛療效的各散點都基本在倒漏斗圖范圍內，且圖形基本關于零位線對稱，說明存在發表偏倚或小樣本效應的可能性較小;心絞痛發作次數、心絞痛發作持續時間的1個點分布在95%CI外，說明有1篇文章可能存在發表偏倚。

3 討論

冠心病心絞痛是一種常見的臨床綜合征，若不及時進行治療，可能會嚴重影響血壓、心率、呼吸，甚至導致心肌梗死、心臟破裂等嚴重病癥，對患者的生命健康造成嚴重威脅[25]。本研究收集了2012-2020年關于益心舒聯合常規治療方案治療冠心病心絞痛的RCT，對其治療冠心病心絞痛的效果進行系統評價，從而為臨床提供循證醫學證據和治療思路。

此次系統評價共納入23項RCT，涉及的臨床觀察指標有心絞痛療效、心絞痛發作次數、心絞痛發作持續時間、心電圖療效和中醫證候改善率。本研究結果顯示，在提高心絞痛療效、減少心絞痛發作次數、縮短心絞痛發作持續時間、提高心電圖療效方面，益心舒聯合常規治療方案優于常規治療方案;在中醫證候改善率方面，益心舒聯合常規治療方案能改善胸痛、心悸和氣短等證候，但在改善胸悶癥狀上與常規治療方案效果無明顯差異。益心舒中的人參、黃芪大補元氣、扶正固本，現代藥理研究表明兩者可擴張微血管、改善心肌缺血缺氧、增強心肌收縮能力[27];麥冬清心除煩、養陰生津，五味子收斂元氣，兩者與人參合為中醫方劑生脈飲，具有益氣復脈之功效;丹參、川芎、山楂均可活血化瘀通脈，且丹參的有效成分可消除自由基、起到抗氧化和疏通微循環的作用，川芎中的有效成分可擴張冠狀動脈、抑制成纖維細胞增殖[28]。諸藥配合，可有效改善冠心病心絞痛臨床癥狀，聯合常規治療方案可取得更好的療效。

本研究的局限性包括：研究未提及是否用盲法，對研究質量有一定影響;納入研究對象雖然均診斷為冠心病心絞痛，但部分研究未明確分為穩定性、不穩定性心絞痛，可能會導致結果存在一定異質性;納入的文獻均來源于國內研究者公開發表的研究，無英文研究，可能存在一定的地域差異性，且文獻質量普遍偏低;納入研究的試驗組大部分使用的是益心舒膠囊，但其中有3項研究[27，29-30]使用益心舒片，且療程從4～25周不等，不同的劑型與療程可能會對結果產生一定的異質性。

綜上所述，益心舒聯合常規治療方案治療冠心病心絞痛能提高臨床療效、改善心絞痛癥狀。但該結論有待更多大樣本、多中心、設計合理、高質量的RCT來進一步完善與驗證。

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（收稿日期：2020-10-17 修回日期：2020-12-24）

（編輯：劉明偉）