脂蛋白(a)與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的關(guān)系及對(duì)不良心血管事件的影響

陳瑤琳， 王尹曼， 方達(dá)偉， 張 蒙， 姚 康， 錢菊英*

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院心內(nèi)科，廈門 361015 2. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科，上海市心血管病研究所，上海 200032 3. 泉州市第一醫(yī)院心內(nèi)科，泉州 362000

冠心病介入治療手段的發(fā)展以及吸煙、血壓、血糖、血脂等危險(xiǎn)因素的嚴(yán)格控制降低了冠心病心血管事件的發(fā)生率，但仍有部分患者存在不良心血管事件(MACE)的殘余風(fēng)險(xiǎn)。脂蛋白(a)[Lp(a)]是低密度脂蛋白樣顆粒與載脂蛋白A(apoA) 、載脂蛋白B(apoB) 組成的復(fù)合物，遺傳學(xué)特征明顯，其濃度主要由染色體 6q26～27上的apoA基因決定[1]。

Lp(a)具有致動(dòng)脈粥樣硬化及血栓形成作用，其結(jié)構(gòu)中的apoB和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的apoB 100類似。Lp(a)通過多種途徑誘導(dǎo)脂質(zhì)沉積和泡沫細(xì)胞形成，而apoA 鏈中的kringle 結(jié)構(gòu)域與纖溶酶原上的纖維蛋白結(jié)合部位同源，可造成纖維蛋白溶解障礙，從而促進(jìn)血栓形成[2]。孟德爾研究和全基因組關(guān)聯(lián)研究[3-5]均提示，Lp(a)濃度升高是冠心病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且可根據(jù)Lp(a)濃度預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈狹窄程度及是否需要進(jìn)行血運(yùn)重建[6]。Lp(a)水平升高是冠心病的殘余風(fēng)險(xiǎn)因素，也是患者全因死亡和發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈綜合征的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[7-9]。由此可見，Lp(a)與心血管疾病有密切關(guān)系。本文通過隨訪行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的老年患者的Lp(a)水平以及MACE，探討Lp(a)對(duì)老年患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度及PCI術(shù)后MACE的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年1月至12月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科住院行冠狀動(dòng)脈造影的患者639例，男性449例，女性190例，平均年齡(71.79±0.22)歲。所有納入者均行冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)及血脂檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有冠狀動(dòng)脈旁路移植、嚴(yán)重瓣膜病、重癥心肌炎、嚴(yán)重肝腎功能損害、嚴(yán)重感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病、甲狀腺功能異常、腫瘤。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，本研究所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 病史采集 收集患者的年齡、性別、吸煙史、心肌梗死史、他汀類藥物使用史、高血壓史、糖尿病史，以及血脂水平、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)等臨床資料。

1.3 血脂測(cè)量 禁食12 h后晨取靜脈血5 mL，測(cè)定三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、LDL-C、載脂蛋白AI(apoAI)、載脂蛋白E(apoE)、載脂蛋白B(apoB)、Lp(a)。TG、TC和HDL-C用酶法測(cè)定。根據(jù)Friedewald公式計(jì)算LDL-C，以TC和LDL-C之差計(jì)算非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)。應(yīng)用免疫比濁法測(cè)定apoAI、apoB、apoE、Lp(a)。

1.4 冠狀動(dòng)脈造影及PCI術(shù) 采用Judkins法，經(jīng)橈動(dòng)脈穿刺進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)，均植入藥物洗脫支架，術(shù)后連續(xù)服用雙聯(lián)抗血小板藥物至少12個(gè)月。應(yīng)用Gensini評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者的冠狀動(dòng)脈狹窄程度進(jìn)行評(píng)定：狹窄程度<25%計(jì)1分，25%～50%計(jì)2分，51%～75%計(jì)4分，76%～90%計(jì)8分，91%～99%計(jì)16分，100%計(jì)32分。冠狀動(dòng)脈病變節(jié)段狹窄程度對(duì)應(yīng)的分值乘以相應(yīng)系數(shù)即為Gensini評(píng)分：左主干×5；前降支近段×2.5，中段×1.5，遠(yuǎn)段×1；對(duì)角支D1×1，D2×0.5；回旋支近段×2.5，中遠(yuǎn)段×1；鈍緣支×1；右冠狀動(dòng)脈近、中、遠(yuǎn)段和后降支均乘以1，后側(cè)支×0.5。

1.5 隨 訪 隨訪截止日期為2019年12月31日，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間5年，最短隨訪時(shí)間3年，平均隨訪時(shí)間4.6年，失訪患者39例，失訪率6.1%。觀察終點(diǎn)為發(fā)生MACE，即在院及隨訪期間發(fā)生非致死性心肌梗死(心梗)、心源性死亡、急性心衰、靶病變血管再狹窄、再次血運(yùn)重建或卒中。

2 結(jié) 果

2.1 不同Lp(a)水平組一般資料和Gensini積分比較 根據(jù)血漿InLp(a)水平進(jìn)行三分位分組，3組之間心梗史、高血壓病史，TC、TG、apoE、LDL-C、InLp(a)水平，Gensini評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 不同Lp(a)水平組患者一般資料和Gensini評(píng)分比較

2.2 冠狀動(dòng)脈狹窄程度相關(guān)危險(xiǎn)因素分析 校正了其他危險(xiǎn)因素后發(fā)現(xiàn)冠心病類型、心梗史、吸煙史、LDL-C水平、InLp(a)水平與冠狀動(dòng)脈狹窄程度獨(dú)立相關(guān)(P<0.05，表2)。

表2 冠狀動(dòng)脈狹窄程度危險(xiǎn)因素線性回歸分析

2.3 MACE相關(guān)危險(xiǎn)因素分析 平均隨訪4.6年，共有91例患者發(fā)生MACE，糖尿病史、心梗史、隨訪過程中Lp(a)水平是MACE的獨(dú)立影響因素(P<0.05，表3)。

表3 MACE事件相關(guān)危險(xiǎn)因素的logistic回歸分析

2.4 Lp(a)及LDL-C與MACE的相關(guān)性 按隨訪4.6年后是否發(fā)生MACE分組。發(fā)生MACE組91例，未發(fā)生MACE組509例，兩組基線LDL-C濃度[(2.22±0.09) mmol/Lvs(2.15±0.05) mmol/L，P=0.606]差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，MACE組InLp(a)明顯高于非MACEA組[(5.24±0.14) mg/Lvs(4.93±0.08) mg/L，P=0.047]。隨訪4.6年后，LDL-C均達(dá)標(biāo)[(1.76±0.10) mmol/Lvs(1.67±0.07) mmol/L，P=0.372]，MACE組InLp(a)亦明顯高于非MACE組[(5.23±0.14) mg/Lvs(4.82±0.10) mg/L，P=0.018]。

2.5 Lp(a)水平對(duì)老年冠心病患者遠(yuǎn)期MACE的預(yù)測(cè)價(jià)值 繪制Lp(a)預(yù)測(cè)MACE的ROC曲線，血清Lp(a)水平的AUC為0.582(95%CI 0.511～0.652)，以血清151 mg/L為臨界值，其預(yù)測(cè)靈敏度為61.5%、特異度為54.9%(圖1)。

圖1 Lp(a)預(yù)測(cè)MACE的ROC曲線

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，隨著Lp(a)及LDL-C濃度的升高，Gensini評(píng)分升高，冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上升。冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后支架再狹窄是冠心病患者發(fā)生血運(yùn)重建和MACE的主要原因[10]，控制其他危險(xiǎn)因素及LDL-C達(dá)標(biāo)的患者仍可能發(fā)生MACE[11-12]。本研究發(fā)現(xiàn)，Lp(a)是MACE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且在LDL-C相同水平時(shí)，MACE的發(fā)生與Lp(a)濃度相關(guān)。LDL-C達(dá)到靶目標(biāo)后，Lp(a)仍是發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

心血管疾病患者的治療目標(biāo)是首先降低LDL-C水平，隨后達(dá)到理想的Lp(a)水平(<500 mg/L)。大多降低Lp(a)的干預(yù)措施對(duì)其他致動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素(如LDL-C)也有作用；將Lp(a)目標(biāo)值定為500 mg/L的依據(jù)為約有20%普通人群的Lp(a)濃度超過500 mg/L[13]。但最近的一項(xiàng)納入18 924例急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的隨機(jī)對(duì)照研究[14]發(fā)現(xiàn)，校正LDL-C水平后，用前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶9(PCSK9)抑制劑可降低Lp(a)水平為MACE的預(yù)測(cè)因素。因Lp(a)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及目前檢測(cè)方法檢測(cè)的差異，在高危人群中，Lp(a)的濃度界值可能需要設(shè)置得更低，檢測(cè)方法也須完善。聯(lián)合檢測(cè)LDL-C和Lp(a)能提高預(yù)測(cè)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確度，但需要進(jìn)一步完善及統(tǒng)一Lp(a)測(cè)量方法。

綜上所述，本研究在639例老年冠心病患者中發(fā)現(xiàn)，Lp(a)與冠狀動(dòng)脈造影Gensini評(píng)分正相關(guān)，其水平是預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈狹窄程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)，Lp(a)是MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，當(dāng)LDL-C相同時(shí)，Lp(a)升高可預(yù)測(cè)MACE的殘存風(fēng)險(xiǎn)。