垂體柄阻斷綜合征的臨床特征分析

姚 菲， 張林杉， 陸志強， 李小英， 李曉牧*

1. 福州市中醫院內分泌科，福州 350000 2. 復旦大學附屬中山醫院內分泌科，上海 200032

垂體柄阻斷綜合征(pituitary stalk interruption syndrome，PSIS)是由于垂體柄纖細或缺如合并垂體后葉異位，下丘腦分泌的激素不能通過垂體柄輸送到垂體導致的一種或多種垂體激素缺乏的臨床癥候群[1]，由Fujisawa等[2]于1987年首次報道。PSIS臨床罕見，確切的發病率尚不清楚，有研究[3]表明，其在生長激素缺乏的兒童中患病率約為7.8%。本研究回顧性分析17例PSIS，總結其臨床特征，以提高臨床醫生對此疾病的認識及減少臨床誤診。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年10月至2019年3月復旦大學附屬中山醫院內分泌科收治的PSIS患者17例。納入標準：通過臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查確診為PSIS；排除標準：染色體異常或慢性系統性疾病。收集患者的一般資料，包括性別、年齡、發病時間、現病史、既往史、體格檢查等。其中男性14例，女性3例，年齡17～39歲。

1.2 PSIS診斷標準 以生長發育遲緩或性發育遲緩為主要表現，有一種或多種垂體激素缺乏，垂體影像學提示垂體柄纖細或缺如，合并垂體后葉異位。身材矮小定義為身高低于同性別、同年齡平均身高的2個標準差或處于第3百分位數以下。

1.3 實驗室檢查及垂體功能評估

1.3.1 下丘腦-垂體-性腺軸 采用電化學發光法測定血清促黃體素(luteinizing hormone，LH)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、泌乳素(prolactin，PRL)、雌二醇(estradiol，E2)、孕酮、睪酮。進行促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)興奮試驗、人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)興奮試驗。性腺軸評估：男性睪酮<9.9 nmol/L(參考值9.9～27.8 nmol/L)，女性E2<45.4 pmol/L(卵泡期參考值45.4～85.4 pmol/L)，或GnRH興奮試驗LH峰值/基線<5，FSH峰值/基線<2，且LH峰值<4 U/L，認為垂體-性腺軸功能低下。HCG興奮試驗：睪酮峰值/基線<3，認為睪丸功能低下；睪酮≥3.47 nmol/L，提示存在睪丸間質細胞；睪酮≥10.41 nmol/L，提示間質細胞功能良好。PRL參考值為131～647 mU/L。PRL>647 mU/L，認為是高泌乳素血癥；PRL<131 mU/L，認為是PRL降低。

1.3.2 下丘腦-垂體-生長激素軸 采用化學發光法測定血清生長激素、胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)、胰島素樣生長因子結合蛋白(insulin-like growth factor binding protein，IGFBP)。IGF-1<55 ng/mL為生長激素缺乏，行生長激素激發試驗(胰島素低血糖興奮試驗或精氨酸試驗)，生長激素峰值<5 ng/mL為完全性生長激素缺乏，生長激素在5～10 ng/mL為部分性生長激素缺乏。

1.3.3 下丘腦-垂體-甲狀腺軸 采用電化學發光法測定血清游離三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，FT4)、促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)、甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TgAb)。行甲狀腺彩超檢查，甲狀腺功能低下定義為FT4<12 pmol/L(正常值12～22 pmol/L)。甲狀腺激素替代治療達標定義為FT4大于參考范圍中位值17 pmol/L。

1.3.4 下丘腦-垂體-腎上腺軸 測定促腎上腺皮質激素(ACTH)-皮質醇節律，采用電化學發光法檢測8：00的血漿皮質醇、ACTH。8：00皮質醇<83 nmol/L或胰島素低血糖興奮試驗皮質醇峰值<550 nmol/L為下丘腦-垂體-腎上腺皮質功能減退。

1.3.5 垂體后葉功能 尿比重小于1.005患者行禁水加壓試驗，禁水后尿滲透壓上升不明顯，皮下注射垂體后葉素5 U后，尿滲透壓迅速上升，超過50%為完全性中樞性尿崩癥，禁水后尿有一定程度濃縮，注射垂體后葉素后尿滲透壓上升幅度達10%但不足50%者為部分性中樞性尿崩癥。

1.4 影像學檢查 行垂體磁共振(MRI)平掃+增強，評估垂體前葉厚度、垂體后葉位置、垂體柄形態。

2 結 果

2.1 一般資料分析 結果(表1)顯示：17例患者中，男性14例(82.45%)，女性3例(17.65%)，起病年齡(8.12±3.31)歲，病程(18.59±6.87)年，我院初診年齡(26.71±6.32)歲。男性平均身高(1.60±0.11)m，女性平均身高(1.42±0.12)m。17例中，身材矮小者10例(58.82%)。7例身高正常患者中有4例無生長激素應用史。3例女性患者均無陰毛、腋毛生長，乳腺稍有發育，無月經來潮；14例男性患者無青春期發育，睪丸偏小，1例為隱睪。

表1 17例PSIS患者的一般資料分析

2.2 臨床特征分析 17例患者均存在下丘腦垂體軸激素分泌異常，其中性腺功能減退17例(100.00%)、生長激素缺乏16例(94.12%)、腎上腺皮質功能減退14例(82.35%)、甲狀腺功能減退17例(100.00%)、高PRL血癥5例(29.41%)、中樞性尿崩癥1例(5.88%)。僅合并3種垂體前葉激素異常患者3例(17.65%)，合并4種垂體前葉激素異常患者10例(58.82%)，合并5種垂體前葉激素異常4例(23.53%)。

2.2.1 下丘腦-垂體-性腺軸功能 結果(表2)顯示：17例患者的GnRH興奮試驗結果均呈低平曲線，FSH和LH無反應或低弱反應。FSH基礎值(0.53±0.24)mU/mL，FSH峰值(1.20±0.88)mU/mL，LH基礎值0.10(0.10，0.10)mU/mL，LH峰值0.30(0.12，0.68)mU/mL。7例男性行HCG興奮試驗，3例患者可部分激發，4例提示睪丸功能低下。睪酮基礎值除1例為0.090 nmol/L外，其余6例均低于正常檢出下限(0.087 nmol/L)，睪酮峰值0.200(0.087，3.000)nmol/L。女性E2水平均低于正常檢出下限(18.35 pmol/L)。PRL水平為(419.38±251.00)mU/L。其中，5例男性存在高PRL血癥，1例男性PRL降低。

表2 17例PSIS患者的臨床特征分析

2.2.2 下丘腦-垂體-生長激素軸功能 生長激素基線值為0.05(0.05，0.10)ng/mL，IGF-1為(29.55±5.66)ng/mL，IGFBP值為(1.78±0.68)μg/mL。其中，16例患者表現為生長激素缺乏，9例患者行胰島素低血糖興奮試驗和/或精氨酸試驗，生長激素均不能被激發；余7例患者既往已行生長激素激發試驗，不能被激發，且IGF-1水平低下。1例患者無生長激素缺乏證據。

2.2.3 下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能 17例患者FT4平均值(8.84±3.77)pmol/L，15例患者FT4值低于正常參考值下限，其中5例患者曾使用左甲狀腺素鈉片治療。另外2例FT4值處于正常范圍，曾診斷甲狀腺功能減退并行甲狀腺激素替代治療，故全部患者存在甲狀腺功能減退。5例(29.42%)TSH低于正常參考值下限，TSH水平正常或高于正常參考值上限各6例(35.29%)。

2.2.4 下丘腦-垂體-腎上腺軸功能 17例患者8：00 ACTH平均值為(15.77±7.01)pg/mL，皮質醇平均值為(110.20±102.70)nmol/L。9例患者行胰島素低血糖興奮試驗，皮質醇峰值平均(314.02±274.90)nmol/L，其中2例可激發(皮質醇峰值≥550 nmol/L)。15例(88.23%)診斷為繼發性腎上腺皮質功能減退。

2.2.5 垂體后葉功能 17例患者中，2例尿比重小于1.005，行禁水加壓試驗，1例為完全性中樞性尿崩癥，1例正常。

2.2.6 影像學表現 垂體MRI結果(圖1)顯示：17例患者垂體前葉平均高度為(2.48±1.22)mm，垂體柄纖細4例，垂體柄缺如13例。15例垂體后葉異位于視交叉漏斗部。2例垂體后葉高信號未顯示。

垂體前葉高度減小(粗箭頭)，垂體后葉高信號位于漏斗部(細箭頭)，垂體柄缺如圖1 PSIS典型病例垂體矢狀位(A)和冠狀位(B)MRI圖像

3 討 論

1987年，國外首次報道PSIS[2]，此病易被誤診為垂體性侏儒癥、特發性低促性腺激素性性腺功能減退。隨著影像學的發展及對疾病認識的加深，PSIS的檢出率逐漸升高。PSIS臨床和影像學表現多樣，以生長發育遲緩、性發育遲緩就診的患者，需注意鑒別診斷該疾病。

本研究中，17例PSIS患者的男女比例為4.6∶1，平均發病年齡為8.12歲。患者均合并至少3種激素異常，比例(100%，17/17)略高于韓白玉等[4]的92%(105/114)。有研究[5]發現，10例年齡小于11歲的兒童中，僅30%存在3種激素缺乏，而在10例17歲以上的患者中，沒有單獨的生長激素缺乏, 100%合并3種及以上激素缺乏，說明多激素缺乏癥狀較多，與患者年齡增長有關，呈進展性。此外，Wang等[6]的研究表明，垂體柄的可見程度可能提示PSIS的嚴重程度。之前的研究[7-8]中發現，所有患者均可診斷甲狀腺功能減退，TSH高于正常水平的占35.29%，TSH正常占35.29%，TSH低于正常水平占29.42%。TSH值升高的原因可能是甲狀腺激素的反饋抑制作用減弱，使垂體TSH細胞分泌了無生物學活性的TSH。17例甲狀腺功能減退患者中，僅有7例曾接受替代治療。其中2例患者合并腎上腺皮質功能減退，未使用糖皮質激素替代。因此，對于初次評估無腎上腺皮質功能減退的甲狀腺功能減退患者，治療后也應注意定期評估垂體-腎上腺軸功能。

本研究中，88.23%患者因性發育不良就診，100%患者性腺功能低下，94.12%患者生長激素缺乏，58.82%身材矮小，4例患者未曾使用生長激素治療而身高達正常范圍。另一項研究[9]也表明，即使生長激素缺乏，在沒有任何治療史的患者中，1/4患者身高在正常范圍，PSIS患者的身高差異可能是由于多種激素缺乏，尤其是睪酮、E2不足，導致骨骺延遲閉合。另外，低水平的IGFBP可能在IGF-1水平較低的情況下，維持正常的游離IGF-1濃度，從而促進正常生長[10]。

本研究的16例生長激素缺乏患者中，9例經過較長病程，未能得到及時的診斷和治療，可能錯過了最佳治療時間。10例使用性激素替代治療患者，仍有第二性征發育不良或遲緩表現，治療效果欠佳，需重新制訂性激素替代方案。多項研究[11-13]表明，單一的生長激素缺乏的患兒，隨著病情的進展，可能會逐漸出現其他垂體激素缺乏，第一次診斷激素缺乏和最后一次診斷激素缺乏平均相差(9.6±7.4)年，故評估垂體影像學及多次隨訪垂體前葉功能顯得尤為重要。

即使存在垂體后葉異位，PSIS患者中鮮有尿崩癥發生[4,9]，這可能是由于垂體柄近端殘余的神經組織形成異位的后葉，儲存和釋放抗利尿激素。功能類似正常的后葉，當垂體柄中斷部位靠近腦垂體時，異位后葉發育良好，當中斷部位靠近下丘腦時，異位后葉發育不良[14]。但在PSIS患者中也有尿崩癥的報道，尹倩倩等[15]的研究中，21例患者中2例(9.5%)有尿崩癥，Céline等[11]研究中3例(4%)有尿崩癥，而本研究中17例患者中有1例(5.88%)尿崩癥，且該患者垂體后葉高信號未顯示，而另1例垂體后葉高信號未顯示者無尿崩癥。然而在一項關于79例中樞性尿崩癥兒童的病因研究[16]中，有33例診斷為PSIS，比例高達41.7%，這也說明了對PSIS患者垂體后葉功能檢查的重要性。

PSIS的發病機制未完全闡明，既往認為圍生期事件，尤其是臀位分娩，導致圍生期垂體損傷引起機械性垂體柄斷裂或缺血。某些基因的突變，可能是垂體發育異常的原因，從而導致圍生期事件發生[1,17]。

綜上所述，本研究結果表明，PSIS男性患者明顯多于女性，所有患者就診時合并3種以上垂體前葉激素異常，但垂體后葉功能異常少見。對于生長發育障礙及性腺發育異常患者常規行垂體影像學檢查可減少誤診、漏診。PSIS患者應定期隨訪，評估垂體前葉和后葉功能，這有助于及時診斷、治療，利于癥狀改善。