中國結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南(2020)

中國醫師協會外科醫師分會，中華醫學會外科學分會胃腸外科學組，中華醫學會外科學分會結直腸外科學組，中華醫學會腫瘤學分會結直腸腫瘤學組，中國抗癌協會大腸癌專業委員會，中國醫師協會結直腸腫瘤專業委員會，中國臨床腫瘤學會結直腸癌專家委員會，中國醫師協會外科醫師分會結直腸外科醫師委員會，中國醫師協會肛腸醫師分會腫瘤轉移委員會，中國醫療保健國際交流促進會結直腸癌肝轉移治療專業委員會

肝臟是結直腸癌血行轉移最主要的靶器官[1-2]。結直腸癌肝轉移是結直腸癌治療的重點和難點之一。有15%～25%結直腸癌患者在確診時即合并有肝轉移，而另有15%～25%患者在結直腸癌原發灶根治術后可發生肝轉移，其中絕大多數(80%～90%)的肝轉移灶初始無法獲得根治性切除[3-7]。肝轉移也是結直腸癌患者最主要的死亡原因[2]，未經治療的肝轉移患者的中位生存期僅6.9個月，無法切除患者的5年生存率低于5%[8-9]，而肝轉移灶完全切除[或可以達到“無疾病證據(no evidence of disease，NED)” 狀態]患者的中位生存期為35個月，5年生存率為30%～57%[10-14]。有一部分最初肝轉移灶無法根除的患者經治療后可以轉化為可切除[15]或達到NED狀態。因此，通過多學科團隊(multidisciplinary team，MDT)對結直腸癌肝轉移患者病情進行全面評估，個性化制定治療目標，開展相應的綜合治療，以預防結直腸癌肝轉移的發生，提高肝轉移灶手術切除率和5年生存率[16-17]。

為了提高我國結直腸癌肝轉移的診斷和綜合治療水平，受衛生部臨床重點學科項目資助(2008至2010年)，中華醫學會外科分會胃腸外科學組和結直腸外科學組、中國抗癌協會大腸癌專業委員會于2008年聯合編寫了《結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南》(草案)，以指導我國結直腸癌肝轉移的診斷和治療，并于2010年、2013年先后進行了2次修訂。2016年聯手中國醫師協會外科醫師分會結直腸外科醫師委員會、中國醫療保健國際交流促進會結直腸癌肝轉移治療委員會修訂了該指南。2018年，編寫組進一步與中國臨床腫瘤學會結直腸癌專家委員會、中國醫師協會結直腸腫瘤專業委員會、中國醫師協會肛腸醫師分會腫瘤轉移委員會聯合修訂了該指南。2020年編寫組再聯合中華醫學會腫瘤學分會結直腸腫瘤學組、中國醫師協會外科醫師分會等總結國內外先進經驗和最新進展修訂了《結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南》(以下簡稱《指南》)。

注：對于本《指南》對結直腸癌肝轉移的診斷、預防、外科手術和其他綜合治療提出的建議，請各地醫院根據實際情況應用。本《指南》內容暫不涉及未在中國大陸范圍內批準應用的技術和藥物。

1 結直腸癌肝轉移的診斷與隨訪

1.1 結直腸癌肝轉移的定義 同時性肝轉移是指結直腸癌確診前或確診時發現的肝轉移；而結直腸癌根治術后發生的肝轉移稱為異時性肝轉移[18]。本《指南》為便于診療策略的制定，按照“結直腸癌確診時合并肝轉移”和“結直腸癌根治術后發生肝轉移”兩方面闡述。

1.2 結直腸癌確診時肝轉移的診斷常規 對已確診結直腸癌的患者，除血清癌胚抗原(CEA)、糖類抗原19-9(CA19-9)等腫瘤標志物檢查、病理分期評估外，應常規進行肝臟超聲和腹部增強CT等影像檢查以篩查及診斷肝臟轉移瘤。對于超聲或CT影像高度懷疑但不能確診的患者，可行血清甲胎蛋白(AFP)、肝臟超聲造影和肝臟MRI平掃及增強檢查[19](1a類證據，A級推薦)，需要時可行肝臟細胞特異性造影劑增強MRI檢查。PET-CT檢查不作為常規推薦，可在病情需要時酌情應用[20-22](2a類證據，B級推薦)。肝轉移灶的經皮針刺活檢僅限于病情需要時應用[23]。

結直腸癌手術中必須常規探查肝臟以進一步排除肝轉移[24]，對可疑的肝臟結節可行術中超聲檢查，必要時考慮同步切除或術中活檢[9](3a類證據，B級推薦)。

1.3 結直腸癌根治術后肝轉移的監測 結直腸癌根治術后，應對患者定期隨訪[25-27]，了解有無肝轉移的發生。

(1)每3～6個月進行1次病史詢問、體格檢查和肝臟超聲檢查，持續2年，以后每6個月1次至滿5年，5年后每年1次。

(2)每3～6個月檢測1次血清CEA、CA19-9等適當的腫瘤標志物，持續2年，以后每6個月1次至滿5年[28](1a類證據，A級推薦)，5年后每年1次。

(3)對于Ⅱ期和Ⅲ期結直腸癌患者，建議每年進行1次胸/腹/盆腔增強CT掃描，共3～5年[29](1b類證據，A級推薦)，以后每1～2年1次。對于超聲或CT影像高度懷疑肝轉移瘤但不能確診的患者應行肝臟MRI等檢查，并建議在隨訪過程中保持影像檢查方法的一致性。PET-CT掃描不作為常規推薦。

(4)術后1年內應進行電子結腸鏡檢查，若發現異常，需在1年內復查[30-31]；如無異常則推薦術后第3年復查，以后每5年1次。如果患者發病年齡小于50歲或確診Lynch綜合征則應適當增加電子結腸鏡的檢查頻度。對于結直腸癌原發灶切除術前因梗阻等原因未完成全結腸鏡檢查的患者，應在術后3～6個月內完成首次電子結腸鏡檢查[30-31](1a類證據，A級推薦)。

1.4 結直腸癌肝轉移灶達到NED后的隨訪 結直腸癌肝轉移灶達到NED后，對患者也應進行密切的隨訪，了解有無肝轉移復發。

(1)根據術前腫瘤標志物的升高情況，建議術后2年內每3個月隨訪血清CEA、CA19-9等腫瘤標志物，以后第3～5年內每6個月隨訪1次(1a類證據，A級推薦)，5年后每年1次。

(2)術后2年內每3～6個月進行1次胸/腹/盆腔增強CT掃描。進行臨床重大決策時建議MRI平掃及增強掃描，必要時給予肝臟細胞特異性造影劑增強MRI檢查。以后每6～12個月進行1次，共5年[29](1a類證據，A級推薦)，5年后每年1次。不推薦常規PET-CT掃描。

(3)其他隨訪內容和頻次參照結直腸癌原發灶根治術后的隨訪。

1.5 結直腸癌及其肝轉移的相關基因檢測

1.5.1 RAS 推薦所有結直腸癌肝轉移患者均進行KRAS第2、3、4外顯子以及NRAS第2、3、4外顯子的檢測[32-34]。RAS基因是否突變不僅具有預測預后意義[35-37]，更是預測抗表皮生長因子受體(EGFR)治療有效性的重要生物學標志物[38-39](1a類證據，A級推薦)。

1.5.2 BRAF 推薦結直腸癌肝轉移患者進行V600E突變檢測[40-41]，作為預后的評估指標[42-44](1b類證據，A級推薦)以及療效預測因子，以指導治療方案選擇。

1.5.3 錯配修復基因(MMR)/微衛星不穩定性(MSI)檢測 推薦結直腸癌患者均檢測MMR/MSI[45-47](2b類證據，B級推薦)，以便更精準地制定治療策略。通過采用PCR方法比較腫瘤組織與正常組織中微衛星序列長度的差異來檢測微衛星狀態，是MSI檢測的金標準[48-49]。免疫組化檢測MMR的蛋白表達(包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)，可達到與PCR檢測90%～95%甚至以上的一致率[50]。

1.5.4 UGT1A1 UGT1A1蛋白是伊立替康的藥物代謝酶，其基因的多樣性會顯著影響該酶的活性。非野生型UGT1A1患者接受伊立替康化療，可能會增加Ⅲ度以上骨髓抑制以及腹瀉風險[51-53](2b類證據，B級推薦)。

1.5.5 人表皮生長因子受體2(HER2) 在標準治療失敗的轉移性結直腸癌患者中，抗HER2治療逐漸受到重視，建議轉移性結直腸癌患者進行HER2檢測[54]，為晚期患者后線治療的臨床決策提供依據。HER2檢測可采用免疫組化、熒光原位雜交(FISH)或高通量測序(NGS)的方法，但其在結直腸癌組織中陽性的判斷標準目前未經過權威機構認證，可參考乳腺癌相關評估流程及標準進行判斷。

1.5.6 其 他 可通過NGS檢測腫瘤突變負荷(TMB)[55]、程序性死亡-配體1(PD-L1)[56]、神經營養因子受體酪氨酸激酶(NTRK)融合基因[57]等，這些指標均可作為潛在的預測免疫治療或靶向藥物治療療效的生物標志物。

結直腸癌原發灶和肝轉移灶的基因狀態大多無差別[58-60]。當無法獲取腫瘤組織進行檢測時，可考慮液態活檢技術。

2 結直腸癌肝轉移的預防

2.1 結直腸癌原發灶根治性切除術 根治性手術是迄今為止結直腸癌最有效的治愈方法[61]，也是預防肝轉移發生的重要環節。

(1)結腸癌根治性手術范圍包括腫瘤全部及其兩端足夠腸段和周圍可能被浸潤的組織和器官，以及相關系膜、主要供應血管和淋巴引流區，具體手術方式依照腫瘤部位不同而異，但均應遵循完整結腸系膜切除(complete mesocolic excision，CME)原則。

(2)直腸癌根治性手術范圍應包括腫瘤全部及其兩端足夠腸段、周圍可能被浸潤的組織和器官，以及相關的腸系膜和淋巴結。直腸中下段的腫瘤應遵循全直腸系膜切除(TME)原則。

(3)術中發現存在切除范圍外的可疑淋巴結時，應進行術中活檢或切除。

2.2 結直腸癌確診時無肝轉移(及其他遠處轉移)的新輔助治療 術前通過新輔助治療殺滅未被影像學檢測到的微小轉移灶，可以最大程度地減少根治性手術后的遠處轉移[62-64]。

2.2.1 中低位直腸癌 高位直腸癌，即腫瘤下緣距肛緣12 cm以上者，其新輔助治療參照結腸癌。

2.2.1.1 聯合放化療或放療 建議對術前診斷為T3期及以上或任何T分期但淋巴結陽性的直腸癌患者，在不伴有明顯出血、梗阻癥狀、穿孔以及其他遠處轉移等情況時進行聯合放化療或放療[65-67]。

(1)聯合放化療：總劑量45.0～50.4 Gy，采用常規分割劑量(通常每周5 d，共5周)，并應用以5-FU或卡培他濱為主的化療。放化療治療結束后6～8周行直腸癌根治性手術[68](1a類證據，A級推薦)。放療作用于局部使腫瘤降期甚至緩解；化療可在術前殺滅“微轉移灶”，預防腫瘤遠處轉移，還能提高放療敏感性[69]。

(2)單純短程放療：給予直腸癌腫瘤部位及淋巴引流區短程(5 d)總劑量25.0 Gy的放療[9,70-71]，并于放療后1周內行根治性手術。短程放療較聯合放化療更少出現急性不良反應[72]，但短程放療不能降期，更適用于可手術切除的Ⅱ/Ⅲ期直腸癌。短程放療后再手術者晚期并發癥發生率較高，應予以重視[73](2b類證據，B級推薦)。

(3)全程新輔助治療(total neoadjuvant treatment，TNT)：近年來，局部進展期直腸癌出現新治療模式，即TNT[74]，將直腸癌術后輔助化療提前至術前，即進行新輔助化療和同步放化療，可獲得更高的完全緩解率，有助于器官保留，還可減少遠處轉移，改善長期生存[75](2a類證據，B級推薦)。

2.2.1.2 肝動脈和腫瘤區域動脈聯合灌注 對于術前分期Ⅲ期，且不伴有出血、梗阻癥狀或無穿孔的患者，在有條件的單位可考慮應用。采用5-FU(或其前體藥物)，可聯合奧沙利鉑，經肝動脈、腫瘤區域動脈分別灌注，化療后7～10 d施行根治性切除術。該方案雖不能明顯降期，但對Ⅲ期結直腸癌患者有預防肝轉移的作用[76]，建議在有條件的單位開展，不作為常規推薦。

2.2.2 結腸癌 結腸癌的新輔助治療尚無明確的循證醫學證據，對于術前判斷為Ⅲ期的患者可考慮肝動脈和腫瘤區域動脈聯合灌注化療，以減少肝轉移的發生[76]，不作為常規推薦。

2.3 無轉移結直腸癌患者術中門靜脈化療、腹腔化療 對于該治療方案，目前有了令人鼓舞的數據[77]，如聯合術后輔助化療可以減少肝轉移的發生，但該結果仍需進一步臨床研究證實，故不作為常規手段推薦，臨床研究可關注。

2.4 無轉移結直腸癌根治術后的輔助治療 (1)對于Ⅲ期結腸癌，術后輔助化療能提高5年無病生存率及總生存率[78]，因此上述結腸癌患者在手術治療后應進行3～6個月的輔助化療，可選擇的治療方案有FOLFOX 、CapeOX、5-FU/LV或卡培他濱單藥(1a類證據，A級推薦)。

對于Ⅱ期不存在復發轉移高危因素(T4、組織分化差、腫瘤周圍淋巴管神經侵犯、腸梗阻、T3伴有局部穿孔、切緣不確定或陽性、淋巴結活檢數量少于12個)的結腸癌患者，術后兩藥聯合的輔助化療在多項臨床研究中效果不顯著，故建議進行臨床觀察和隨訪[79](1b類證據，A級推薦)，或氟尿嘧啶單藥治療(除外MSI-H患者)。但對于高危Ⅱ期患者，應予以輔助化療，方案參照Ⅲ期結腸癌患者[80-81](2a類證據，B級推薦)。

(2)對于T3及以上或任何T分期但淋巴結陽性的中低位直腸癌患者，如術前沒有進行放化療，術后輔助化療或放化療能提高3年無病生存率及降低局部復發率[82-83]，但術后輔助化療或放化療能否減少直腸癌肝轉移方面的研究有限，輔助治療的結合方式也需更多臨床試驗驗證。術前接受過放療或聯合放化療的患者，術后也應接受輔助治療，但尚無充分的循證醫學證據。

3 MDT在結直腸癌肝轉移診治中的作用

對于腫瘤性疾病，MDT治療模式是有效的手段[84-85]，因此建議結直腸癌肝轉移患者進入MDT治療模式[86](1a類證據，A級推薦)。結直腸癌的MDT治療模式以患者為中心，成員應包括胃腸外科、肝外科、腫瘤內科、放療科、放射和超聲影像科及其他相關專業有一定資質的醫生[87]。MDT治療模式可以減少個體醫生做出的不完善決策[88]，其重要作用還包括：(1)更精確的疾病分期[89]；(2)減少治療混亂和延誤[90-91]；(3)更個性化的評估體系和治療[92]；(4)更好的治療銜接[93]；(5)更高的生命質量[94]；(6)最佳的臨床和生存獲益[95]；(7)最優的衛生經濟學效益[96-99]。

MDT根據患者的體力狀況、年齡、器官功能、合并癥等進行評估，針對不同的治療目標，給予患者最合理的檢查和最恰當的綜合治療方案[87,100](1a類證據，A級推薦)。

(1)患者全身狀況較差，不適合進行高強度治療時，建議單藥(或聯合靶向藥物)、減量的兩藥方案或最佳支持治療，以提高生活質量并盡量延長生存時間。如全身情況好轉，可以再進行高強度治療。

(2)對于適合高強度治療的患者，應依據肝轉移的具體情況和是否伴有其他轉移等，制定不同的治療目標，給予個體化的治療方案。

①對于肝轉移灶初始即可以完全(R0)切除，且手術難度不大、腫瘤生物學行為良好的患者，其治療目的是獲得治愈，應圍繞手術治療進行相應的新輔助和(或)輔助治療，以降低手術后復發的風險。肝轉移灶是否可以R0切除應由肝外科、腫瘤外科、影像科專家聯合判斷。

肝轉移灶可以R0切除，但手術切除難度較大時，也應積極聯合其他腫瘤局部毀損手段，如射頻消融和(或)立體定向放療等，以達到NED狀態。

②對于肝轉移初始無法切除，但經過一定的治療有望轉為NED狀態，且全身情況允許接受包括轉移灶切除手術在內的局部治療和高強度治療的患者，治療目的主要是最大程度地縮小瘤體或增加殘肝體積，應采用最積極的綜合治療，即轉化治療。

③對于肝轉移灶可能始終無法切除或達到NED狀態，但全身情況允許接受較高強度治療的患者，以控制疾病進展為目的進行治療，應該采用較為積極的聯合治療手段。

4 結直腸癌肝轉移灶的手術及其他毀損治療

4.1 手術治療 手術完全切除肝轉移灶仍是目前治愈結直腸癌肝轉移的最佳方法[101-107]，故符合條件的患者均應在適當的時候接受手術治療。部分最初肝轉移灶無法切除的患者經治療后轉化為可切除病灶時也應適時接受手術治療。

4.1.1 適應證 結直腸癌肝轉移灶是否適合手術切除的標準一直在演變，但主要應從以下三方面來判斷[15-16](2a類證據，B級推薦)：(1)結直腸癌原發灶能夠或已經根治性切除；(2)根據肝臟解剖學基礎和病灶范圍，肝轉移灶可R0切除，且要求保留足夠的功能性肝組織(肝臟殘留體積≥30%；采用三維CT、三維數字成像技術等有助于評估殘肝體積[108-109])；(3)患者全身狀況允許，沒有不可切除或毀損的肝外轉移病變，或僅為肺部結節性病灶，但不影響肝轉移灶切除決策。

隨著技術的進步，肝轉移灶的大小、數目、部位等已不再是判斷結直腸癌肝轉移患者是否適宜手術的單一決定因素。此外，目前已將切緣不足1 cm[110-111]、可切除的肝門淋巴結轉移[112-114]、可切除的肝外轉移病灶(包括肺、腹腔)[114-118]等也納入了適宜手術切除的范疇(4類證據，C級推薦)。

4.1.2 禁忌證[9,15,113](3a類證據，B級推薦) (1)結直腸癌原發灶不能根治性切除；(2)出現不能切除的肝外轉移；(3)預計術后殘余肝臟體積不夠；(4)患者全身狀況欠佳而不能耐受手術。

4.1.3 結直腸癌確診時合并肝轉移 (1)結直腸癌原發灶和肝轉移灶一期同步切除：對于肝轉移灶小且多位于周邊或局限于半肝，肝切除量低于50%，肝門部淋巴結、腹腔或其他遠處轉移均可手術切除的患者，可一期同步切除[119-122]。但有研究[123-127]認為，一期同步切除肝轉移灶和原發結直腸癌病灶的并發癥發生率和死亡率可能高于二期分階段手術，故患者的選擇應慎重，尤其是需要在兩切口下完成的同步手術。

急診手術時，由于缺少完備的術前檢查資料和較高的感染發生機會，不推薦原發結直腸癌和肝臟轉移病灶一期同步切除[128](2c類證據，B級推薦)。

(2)結直腸癌原發灶和肝轉移灶二期分階段切除：對于術前評估不能滿足一期同步切除條件的患者，可以先手術切除結直腸癌原發病灶，二期分階段切除肝轉移灶，時機選擇在結直腸癌根治術后4～6周；若在肝轉移灶手術前進行系統性治療，肝轉移灶的切除可延至原發灶切除后3個月內進行。可根治的復發性結直腸癌伴有可切除肝轉移灶的治療按結直腸癌確診時合并肝轉移處理，但傾向于進行二期分階段切除肝轉移灶。

先切除肝轉移灶、再切除結直腸原發灶的 “肝優先模式”也已開展應用[129-132]，其并發癥發生率、死亡率和5年生存率均與傳統模式的二期分階段切除相同[133-134](3b類證據，B級推薦)。

4.1.4 結直腸癌根治術后發生肝轉移 既往結直腸原發灶為根治性切除且不伴有原發灶復發，肝轉移灶能完全切除且肝切除量低于70%(無肝硬化者)，應予以手術切除肝轉移灶，也可考慮先行新輔助治療(3b類證據，B級推薦)。

診斷結直腸癌根治術后發生肝轉移應有2項以上的影像學檢查依據，包括肝臟超聲、增強CT及MRI等，必要時可結合PET-CT掃描以確定病變的范圍和有無肝外轉移，從而避免不必要的手術治療[135]。

4.1.5 肝轉移灶手術方式的選擇[136-139](3b類證據，B級推薦) (1)肝轉移灶切除后至少保留3根肝靜脈中的1根且殘肝體積≥40%(同時性肝切除)或殘肝體積≥30%(異時性肝切除)。轉移灶的手術切除應符合R0原則，切緣至少大于1 mm[140-143]。

(2)若是局限于左半或右半肝的較大肝轉移灶且無肝硬化者，可行規則的半肝切除。

(3)建議肝轉移手術時采用術中超聲或超聲造影檢查，有助于發現術前影像學檢查未能診斷的肝轉移病灶。

(4)應用門靜脈選擇性栓塞(PVE)或結扎(PVL)可使肝轉移灶切除術后預期剩余肝臟代償性增大，增加手術切除的可能性。此方法被用于預計手術切除后剩余肝臟體積不足30%的肝轉移患者。對于那些剩余肝臟體積在30%～40%，并且接受了強烈化療而有肝實質損傷的患者，同樣也可從中獲益[144-146](4類證據，C級推薦)。

(5)聯合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝切除術(ALPPS)[147]可使殘留肝臟在較短時間內明顯增大而獲得更多Ⅱ期切除的機會[148]，但此手術復雜，并發癥發生率及死亡率均高于傳統肝切除，故建議在嚴格選擇的患者中由經驗豐富的肝臟外科醫師實施[149-150]。

4.1.6 肝轉移灶切除術后復發和肝外轉移灶的切除 在全身狀況和肝臟條件允許的情況下，對于可切除的肝轉移灶術后的復發病灶，可進行2次、3次甚至多次的肝轉移灶切除，文獻報道顯示其手術并發癥發生率和死亡率并不高于第1次肝轉移灶的切除，而且可獲得相同的術后生存率[151-153](3b類證據，B級推薦)。

同樣，在患者全身狀況允許時，如果肺[153]和腹腔[154-155]等的肝外轉移病灶可完全切除，也應進行同步或分階段切除(3b類證據，B級推薦)。

4.2 可達到NED狀態的腫瘤局部毀損治療 除了手術切除肝轉移灶外，有些治療手段(如射頻消融、微波消融和放射治療)也能使病灶徹底毀損，所以對于手術切除難度較大的個別肝轉移灶應積極聯合此類手段，以使更多的患者有機會達到NED狀態，提高5年生存率。

5 可達到NED狀態結直腸癌肝轉移的新輔助及輔助治療

5.1 新輔助治療 對于可達到NED的結直腸癌肝轉移患者可考慮進行新輔助治療 ，主要基于以下幾方面原因。(1)新輔助化療提供了“窗口期”，以觀察有無新的無法切除的轉移灶的出現，減少沒有必要的手術[156]；(2)新輔助治療可增加R0手術機會，增加術后殘余肝臟的體積[157-158]；(3)新輔助化療可作為評價化療方案敏感性的依據，指導術后化療方案的選擇[159-163]；(4)新輔助化療的療效可作為患者預后評估的指標之一[159,164]；(5)新輔助化療結合輔助化療可能改善接受治愈性手術患者的預后[165-166]。

新輔助治療在應用時應關注如下情況的發生。(1)化療可能會造成肝臟損傷，如與奧沙利鉑治療相關的肝臟血管性病變[167-172]，與伊立替康治療相關的非酒精性脂肪肝等[173-175]，這些損害均可能增加肝切除術后的并發癥[176-177]；(2) 影像學檢查消失的轉移灶仍應切除[178-180]，但術者無法在術中給予肝臟轉移灶精確定位[158,181]；(3) 轉移灶進展致使無法達到NED。

5.1.1 結直腸癌確診時合并肝轉移 當患者無原發灶出血、梗阻癥狀或無穿孔時，除外肝轉移灶在技術上切除容易且不存在不良預后因素[如臨床危險評分(CRS)<3分]的情況，可考慮應用新輔助治療[16,182-184](2a類證據，B級推薦)，尤其是肝轉移灶體積較大、轉移灶數量較多或存在原發灶淋巴結可疑轉移的患者。

系統性化療方案包括FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX或FOLFOXIRI[185-188]，可否聯合分子靶向治療目前仍有爭議，可以考慮聯合肝動脈灌注化療[189-191]。為減少化療對肝臟手術的不利影響，新輔助化療原則上不超過6個周期[192-193](1a證據，A級推薦)，一般建議2～3個月內完成并進行手術[194-195]。

5.1.2 結直腸癌根治術后發生肝轉移 對于原發灶切除術后未接受過化療的患者，或者發現肝轉移12個月前已完成化療的患者，可采用新輔助治療(方法同上)，時間2～3個月[193,196](2a證據，B級推薦)。而對于肝轉移發現前12個月內接受過化療的患者，一般認為新輔助化療作用較為有限，宜考慮直接切除肝轉移灶，繼而進行術后輔助治療[182](2a類證據，B級推薦)；也可考慮更換新輔助化療方案[179,191]，或術前聯合肝動脈灌注化療[189]。

5.2 肝轉移灶切除術后的輔助治療 建議肝轉移灶完全切除的患者接受術后輔助化療[197-199]。特別是對于未進行過術前化療及輔助化療的患者，推薦手術前后的化療時間總長不超過6個月(2c類證據，B級推薦)，可考慮同時聯合肝動脈灌注化療[200-203]。術前化療(包括聯合分子靶向藥物)證實有效的方案，術后如無禁忌應作為首選的輔助治療方案。

6 無法達到NED狀態結直腸癌肝轉移的綜合治療

無法達到NED的結直腸癌肝轉移的綜合治療包括系統性化療、介入化療、分子靶向治療以及針對肝臟病灶的局部治療(如消融治療、無水乙醇注射、放射治療等)，治療方案的選擇應基于對患者治療前的精確評估。

部分初診無法達到NED的肝轉移患者，經過系統的綜合治療后，可轉為適宜手術切除[204-205]或達到NED。其術后5年生存率與初始肝轉移灶手術切除的患者相似[206-207]。此類患者應當采取較為積極的誘導方案，進行有效的強烈化療，并考慮聯合肝動脈灌注化療及分子靶向藥物治療。

對于肝轉移灶始終無法達到NED的患者，綜合治療也可明顯延長中位生存期，控制疾病進展，明顯改善生存質量[208-211]。因此，積極的綜合治療對于適合強烈治療的晚期結直腸癌肝轉移患者同樣意義重大。

對于經過肝切除、局部消融治療、系統性化療、介入治療、分子靶向治療等多種方法聯合或序貫治療后仍無法達到NED但仍局限于肝轉移的患者，可酌情謹慎選擇肝臟移植。

6.1 治療策略

6.1.1 結直腸癌確診時合并無法達到NED的肝轉移 (1)結直腸癌原發灶存在出血、梗阻或穿孔時，應先行切除結直腸癌原發病灶，繼而進行系統性化療(或加用肝動脈灌注化療[202,212-214])，可聯合應用分子靶向藥物治療[215-217](1b類證據，A級推薦)。治療后每6～8周進行肝臟超聲檢查和CT增強掃描并依據RECIST標準予以評估[174]。進行臨床重大決策時建議MRI平掃及增強掃描。如果肝轉移灶轉變成可切除或有望達到NED時，即予以手術治療或手術聯合其他腫瘤局部毀損手段；如果肝轉移灶仍不能達到NED，則繼續進行綜合治療[193,218]。

(2)結直腸癌原發灶無出血、梗阻及無穿孔時，可以行系統性化療(或加用肝動脈灌注化療)，并可聯用分子靶向治療[215](1c類證據， B級推薦)。每6～8周評估1次，如果轉移灶轉變為可切除或有望達到NED時，即采用手術治療(一期同步切除或分階段切除原發病灶和肝轉移灶)或手術聯合其他腫瘤局部毀損手段治療；如果肝轉移灶仍不能達到NED，則視具體情況進行手術切除結直腸癌原發病灶，術后繼續對肝轉移灶進行綜合治療。

此類患者也可選擇先行切除結直腸癌原發病灶，繼而進一步治療，具體方案同上。但是，對于結直腸癌原發灶無出血、梗阻及無穿孔時合并始終無法達到NED的肝轉移患者，是否應切除原發灶目前仍有爭議[219-220]。

6.1.2 結直腸癌根治術后發生的無法達到NED的肝轉移 (1)將5-FU/LV(或卡培他濱)聯合奧沙利鉑和(或)伊立替康作為一線化療方案[221-223]，并可加用分子靶向治療，或聯用肝動脈灌注化療[224](1b類證據，A級推薦)。對于氟尿嘧啶類藥物不耐受患者，可考慮使用雷替曲塞[225-227](2b類證據，B級推薦)。

(2)在肝轉移發生前12個月內使用過以奧沙利鉑為基礎的化療作為輔助治療的患者，應采用FOLFIRI方案；化療結束12個月后發生肝轉移，仍可采用FOLFOX或CapeOX化療方案，并可加用分子靶向藥物治療，或聯用肝動脈灌注化療[228](3a類證據，B級推薦)。

治療后每6～8周予以肝臟超聲、CT增強掃描評估[215,220,228]；進行臨床重大決策時建議MRI平掃及增強掃描。肝轉移灶轉為可切除或可以達到NED的患者應接受肝轉移灶切除手術或手術聯合其他腫瘤局部毀損治療，術后再予以輔助化療；如果肝轉移灶仍不能達到NED，則應繼續進行綜合治療[174,218]。

6.2 治療方法

6.2.1 系統性化療和肝動脈灌注化療 化療開始前應充分評估患者的身體狀況和腫瘤分期，事先規劃好患者的后續治療和預計有嚴重化療不良反應時劑量和方案的調整。開始治療時必須考慮患者的分類(詳見“MDT在結直腸癌肝轉移診治中的作用”節)、化療安全性以及將來手術和(或)局部病灶毀損治療的可能性[229]。

6.2.1.1 初始化療 (1)對于肝轉移灶有潛在NED可能的患者進行轉化治療至關重要。轉移灶出現的早期退縮更是預后的重要指標之一[230-232]。5-FU/LV(或卡培他濱)聯合奧沙利鉑和(或)伊立替康的化療方案具有較高的轉化切除率(1b類證據，A級推薦)，應該作為首選的化療方案。

化療聯合分子靶向藥物可以進一步提高轉化率[233-235](1b類證據，A級推薦)。現有的研究數據顯示，化療聯合貝伐珠單抗有良好的疾病控制率和轉化切除率[236]，而RAS野生型患者還可以采用化療聯合西妥昔單抗治療[237](1b類證據，A級推薦)。

BRAF是重要的預后指標，BRAF V600E突變的結直腸癌肝轉移患者大多預后較差，有數據[238]提示該類患者從化療聯合抗EGFR治療的獲益有限。因此，對于BRAF V600E突變的結直腸癌肝轉移患者，初始治療采用化療聯合抗VEGF單抗治療也是值得考慮的選擇。

對于RAS野生型結直腸癌肝轉移患者，抗EGFR治療的療效可能與腫瘤部位存在相關性[205,217,237]。原發灶位于左半結腸(脾曲至直腸)肝轉移患者使用抗EGFR單抗后的客觀緩解率和總生存優于抗VEGF單抗；而對于原發灶位于右半結腸(回盲部至脾曲)肝轉移患者，抗EGFR單抗的客觀反應率優于抗VEGF單抗，但總體生存不如抗VEGF單抗。

以FOLFOXIRI為代表的三藥化療方案也有較高的切除轉化率[239-240]，在分子靶向藥物無法使用，且患者年齡、體能狀況及肝功能狀態等因素均適宜的情況下應該作為首選(1b類證據，A級推薦)，但該方案的不良反應較多，應予以關注。目前三藥化療方案聯合貝伐珠單抗的療效有臨床數據[241-243]支持，可在選擇的患者中謹慎應用[209,240,242](2b類證據，B級推薦)。還有研究[217,239]發現，三藥化療聯合抗EGFR單抗比單純三藥化療或兩藥化療聯合抗EGFR單抗，能提高客觀緩解率，潛在提高R0切除率，改善總體生存(3b類證據，B級推薦)。

(2)對于肝轉移灶始終無法達到NED的患者，5-FU/LV(或卡培他濱)聯合奧沙利鉑或伊立替康的化療方案是首選，也可以聯合分子靶向藥物治療[156,198,209](2b類證據，B級推薦)。含奧沙利鉑和伊立替康的三藥化療盡管有較高的反應率，但毒性也較大，是否應在此類患者中應用尚不明確。

6.2.1.2 誘導化療后病情緩解或穩定，但肝轉移灶仍無法R0切除時可考慮進入維持治療，如采用毒性較低的5-FU/LV或卡培他濱單藥(均可聯合貝伐珠單抗)[244-248]或單獨使用貝伐珠單抗[249]，或暫停化療，以降低持續高強度聯合化療的不良反應[249-250]。

6.2.1.3 初始化療后病情進展的化療選擇 (1)FOLFOX(或CapeOX)方案±分子靶向治療，病情進展后可以考慮改用FOLFIRI(或mXELIRI[251])方案；FOLFIRI方案±分子靶向治療，病情進展后可考慮改用FOLFOX(或CapeOX)方案，仍可考慮與分子靶向藥物聯合[252-254]。如果病情再次進展，可以使用瑞戈非尼[255]、呋喹替尼[256]、曲氟尿苷替匹嘧啶(TAS-102)[257-258]、西妥昔單抗[259-260](西妥昔單抗僅限于未用過此類藥物的RAS野生型患者，可聯合伊立替康)或最佳支持治療[64](2a類證據，B級推薦)。

(2) 5-FU/LV聯合分子靶向治療后如果病情進展，應改用FOLFOX、FOLFIRI或CapeOX(均可聯合分子靶向治療)。病情再次進展時，推薦瑞戈非尼、呋喹替尼、曲氟尿苷替匹嘧啶(TAS-102)或進行最佳支持治療[261](3b類證據，B級推薦)。

(3)對于存在微衛星高度不穩定性(MSI-H)或DNA錯配修復缺陷(dMMR)的結直腸癌肝轉移患者，PD-1單抗可用于二線及以上治療，效果較為滿意[262-263]。另有研究[264-265]提示，在轉移性結直腸癌的一線治療中，PD-1單抗治療后無進展生存明顯優于標準化療±靶向治療。但目前PD-1單抗治療無轉移性結直腸癌的適應證尚不明確，建議有條件的單位綜合考慮后試用。

(4)三線治療失敗后的治療目前尚無標準方案，據文獻[266-267]報道，聯合抗BRAF V600E(伊立替康+抗EGFR+BRAF抑制劑，或抗EGFR+BRAF抑制劑±MEK抑制劑)的治療方案[40-41,268-269]、抗HER2治療(針對HER2陽性患者)能起到一定作用。但考慮到上述藥物的適應證和可及性，僅建議在臨床研究中謹慎使用，不作為常規推薦。

6.2.1.4 肝動脈灌注化療或化療栓塞 對于以肝轉移為主、腫瘤負荷較大且藥物治療效果不明顯的患者，或難治性患者，或不能耐受系統治療的患者，可在適當時機聯合應用肝動脈灌注化療或肝動脈化療栓塞，有助于延長疾病無進展時間和總體生存期[270-272]，尤其是藥物洗脫微球動脈化療栓塞(DEB-TACE)，可以進一步提高療效[273-274]。但是單獨應用肝動脈灌注化療或化療栓塞并不比全身化療更具優勢[275-276]。

6.2.2 局部毀損治療 對于無法手術切除的肝轉移灶，應根據其位置、治療目標、治療相關并發癥及患者自身情況，在系統性化療基礎上選擇適當的局部毀損治療，如射頻消融、微波消融、冷凍治療、放射治療等，以加強局部病灶的控制，具體應由MDT進行決策并結合患者意愿實施。

6.2.2.1 消融治療 (1)射頻消融：射頻消融術使用方便、安全性好[277-279]，且能高效破壞肝轉移灶的腫瘤細胞。但是，對于始終無法達到NED狀態的晚期結直腸肝轉移患者，單獨使用射頻消融治療肝轉移后的生存率僅略微高于其他非手術治療[280-283]，目前僅作為化療無效后或肝轉移灶術后復發的治療選擇。建議應用時選擇最大徑小于3 cm[284]的肝轉移灶，且1次最多消融5枚[16]。

預期術后殘余肝臟體積過小時，可先切除部分較大的肝轉移灶，對剩余最大徑小于3 cm的轉移病灶進行射頻消融；對于一般情況不適宜或不愿意接受手術治療的可切除結直腸癌肝轉移患者，也可考慮射頻消融治療，但應注意避免肝外熱損傷、針道轉移、感染和消融不徹底等問題[285-286]。

(2)微波消融：微波傳導不受組織干燥炭化的限制，使腫瘤內部在較短的時間內就可產生較高的溫度和更大的消融帶，而使腫瘤細胞的壞死更徹底[287]。在經過選擇的不可切除的結直腸癌肝轉移患者中，結合微波消融治療較單純化療可更有效地提高生存率[288-289]。

(3)冷凍治療：盡管冷凍治療能提高嚴格挑選的不可切除的結直腸癌肝轉移患者的生存率[290-292]，但較高的局部復發率和并發癥發生率(可達35%，包括ARDS和DIC等[293])限制了該技術的廣泛應用。

6.2.2.2 放射治療 由于全肝放射耐受劑量遠低于腫瘤細胞所需的致死劑量，常規放射治療在大的或多發肝轉移灶中僅能起到姑息作用。無肝硬化時的全肝平均安全照射劑量為30 Gy[294]。雖然該劑量的放射治療可以顯著減輕由于肝轉移灶侵犯而引起的疼痛或黃疸[295-296]，但尚沒有依據表明其能延長生存期。因此，不推薦采用常規放療技術進行肝轉移治療。

采用超分割或限制肝臟受照射的體積，針對轉移灶的局部劑量提高為60～70 Gy[297-298]，可獲得較高的局部控制率(12個月大于80%)[299-301]。可運用的技術包括三維適形放射治療(3-D CRT)、立體定向放射治療(SBRT)和調強放射治療(IMRT)。圖像引導技術的運用可以使放射治療更加精準，從而降低正常組織的不良反應。放療前肝功能必須正常，肝臟受到輻照的劑量必須在安全范圍，以防止嚴重放射性肝損傷出現[302-304]。

6.2.3 其他治療方法 其他治療方法包括無水乙醇瘤內注射、選擇性內放射(SIRT)、局部放射性粒子植入和中醫中藥治療等，但其療效并不優于上述各項治療，僅能作為綜合治療的一部分，單獨使用可能會失去其治療意義。