附錄

附錄1結直腸癌肝轉移的診治流程

圖1 結直腸癌確診時肝轉移的診斷

圖2 結直腸癌肝轉移的預防

圖3 結直腸癌確診時合并肝轉移的治療(轉移灶可切除)

圖4 結直腸癌確診時合并肝轉移的治療(轉移灶不能切除)

圖5 結直腸癌根治術后發現的肝轉移的治療

圖6 不可切除結直腸癌肝轉移的化療

附錄2推薦級別的分類

推薦分級證據水平證據A1aRCTs的系統綜述1b單項RCT(95%CI較窄)1c全或無,必須滿足以下要求①傳統方法治療后全部致殘或治療失敗,而新方法治療后,部分患者存活或治愈②傳統方法治療后許多患者死亡或治療失敗,新方法治療后,無死亡及治療失敗B2a隊列研究的系統綜述2b單項隊列研究(包括質量較差的RCT,如隨訪率小于80%)2c結局研究3a病例對照研究的系統綜述3b單項病例對照研究C4系列病例分析及質量較差的病例對照研究D5沒有分析評價的專家意見

附錄3 結直腸癌分期

美國癌癥聯合委員會 (AJCC)結直腸癌TNM分期系統(第8版,2017年)原發腫瘤 (T) Tx原發腫瘤無法評估 T0無原發腫瘤 Tis原位癌:黏膜內癌(侵犯黏膜固有層) T1腫瘤侵犯黏膜下層 T2腫瘤侵犯固有肌層 T3腫瘤穿透固有肌層抵達漿膜下,或侵犯無腹膜覆蓋的結直腸旁組織 T4a腫瘤穿透至臟層腹膜(包括腫瘤所致腸道嚴重穿孔、腫瘤經炎癥區域持續浸潤到達臟層腹膜表面) T4b腫瘤與鄰近器官或組織結構粘連,或直接侵犯其他器官或組織區域淋巴結 (N) Nx區域淋巴結無法評估 N0區域淋巴結無轉移 N11～3枚區域淋巴結轉移 (淋巴結中的腫瘤最大徑≥0.2 mm),或存在癌結節而淋巴結陰性 N1a1枚區域淋巴結轉移 N1b2～3枚區域淋巴結轉移 N1c無區域淋巴結轉移,但腫瘤在漿膜下、腸系膜或無腹膜覆蓋的結直腸旁或直腸系膜組織中種植 N24枚或4枚以上區域淋巴結轉移 N2a4～6枚區域淋巴結轉移 N2b7枚或更多的區域淋巴結轉移遠處轉移 (M) M0無遠處轉移 M1有遠處轉移 M1a轉移局限在單個器官或部位(如肝臟、肺、卵巢,非區域淋巴結轉移),無腹膜轉移 M1b轉移超過1個器官或部位,無腹膜轉移 M1c轉移至腹膜表面,伴或不伴其他器官或部位轉移分期分組 分期TNMDukes分期MAC 0TisN0M0—— ⅠT1N0M0AA T2N0M0AB1 ⅡAT3N0M0BB2 ⅡBT4aN0M0BB2 ⅡCT4bN0M0BB3 ⅢAT1～2N1/N1cM0CC1 T1N2aM0CC1 ⅢBT3～4aN1/N1cM0CC2 T2～3N2aM0CC1/C2T1～2N2bM0CC1 ⅢCT4aN2aM0CC2 T3～4aN2bM0CC2T4bN1～2M0CC3 ⅣA任何T任何NM1a—— ⅣB任何T任何NM1b—— ⅣC任何T任何NM1c——組織學分級 (G) Gx分化程度不能被評估 G1高度分化 G2中度分化 G3低度分化 G4未分化

附錄4臨床危險評分(CRS)

CRS包括以下5項參數，每符合1項計1分(0～2分為CRS低評分，3～5分為CRS高評分)：(1)原發腫瘤淋巴結陽性；(2)同時性肝轉移或原發灶切除后無病生存時間<12個月；(3)肝轉移腫瘤數目>1；(4)術前CEA>200 ng/mL；(5)轉移腫瘤最大徑>5 cm。

附錄5分子靶向藥物簡介

在無法達到NED狀態的結直腸癌肝轉移治療中應用分子靶向藥物已被證實安全有效[305-307]，但目前的研究資料不建議多種靶向藥物聯合應用[308-311]。目前中國大陸范圍內批準使用的分子靶向藥物有如下幾種。

(1)西妥昔單抗

西妥昔單抗為人鼠嵌合型的EGFR單克隆抗體，單用或聯合化療治療結直腸癌肝轉移均有良好的臨床效果[312-316]。但是西妥昔單抗只對RAS基因野生型患者治療有較好的效果，而在RAS基因突變型患者中應用并不提高療效[317-319]。BRAF突變的患者獲益有限，這可能與疾病的不良預后有關[315,320-323]。

目前認為可以與西妥昔單抗聯合的化療方案包括FOLFOX和FOLFIRI[217,312,324]，不建議將其與CapeOX或5-FU注射方案聯用[323]，且對于西妥昔單抗的跨線治療是否有效仍存在爭議[325]。約3%的患者在西妥昔單抗的給藥過程中出現嚴重的輸液反應，包括過敏性反應，應引起足夠的重視。

含西妥昔單抗的方案：①西妥昔單抗首次劑量400 mg/m2靜脈滴注，時間為120 min；然后每周250 mg/m2，時間為120 min，聯合FOLFIRI或FOLFOX；②西妥昔單抗首次劑量400 mg/m2靜脈滴注，時間為120 min，然后每2周500 mg/m2，時間為120 min，聯合FOLFIRI或FOLFOX。

(2)貝伐珠單抗

貝伐珠單抗為人源VEGF單克隆抗體，聯合化療作為不可切除的結直腸癌肝轉移一線治療有良好的效果[326-329]。貝伐珠單抗在腫瘤進展后二線治療中的療效也得到證實[329-333](3b類證據，B級推薦)。但貝伐珠單抗易引起出血和傷口延遲愈合，如在其治療后需進行手術，建議手術時機選擇在最后1次貝伐珠單抗使用后的6～8周[186,334-336]。

含貝伐珠單抗的方案：①貝伐珠單抗5 mg/kg 靜脈滴注，每2周重復，聯合5-FU或FOLFOX或FOLFIRI；②貝伐珠單抗7.5 mg/kg 靜脈滴注，每3周重復，聯合CapeOX。

(3)瑞戈非尼

瑞戈非尼是一種口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，可以阻斷數個促血管生成的血管內皮生長因子受體(VEGFR)、抑制與腫瘤生成和腫瘤微環境相關的多種激酶的活性。對于RAS野生型的轉移性結直腸癌患者，初始化療進展后應用瑞戈非尼序貫二線化療聯合分子靶向藥物治療有更好的生存獲益[337]，但仍需更多的臨床研究證實。瑞戈非尼大部分的不良反應發生在治療的早期階段，主要包括手足皮膚反應、疲乏、腹瀉、高血壓、皮疹等，均可預測且可通過暫停給藥、劑量下調及對癥處理后緩解。

目前，瑞戈非尼已獲批用于治療之前接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療，以及既往接受過抗VEGF治療，抗EGFR治療(RAS野生型)的轉移性結直腸癌患者[255,338]。

瑞戈非尼用法：160 mg口服，每日1次，第1～21天，每28 d重復。

(4)呋喹替尼

呋喹替尼也是一種口服TKI，高度選擇性抑制VEGFR (1、2、3)3種亞型。呋喹替尼可抑制VEGFR磷酸化，從而抑制腫瘤血管生成，最終抑制腫瘤生長。全國多中心FRESCO研究[256]發現，對于二線或以上標準化療失敗的轉移性結直腸癌患者，呋喹替尼單藥治療顯著延長生存期，且安全性良好，不良反應可控。呋喹替尼常見的嚴重不良反應為高血壓、手足綜合征和蛋白尿等。

目前呋喹替尼已獲批用于既往接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療，以及無論既往是否接受過抗VEGF治療或抗EGFR治療(RAS野生型)的轉移性結直腸癌患者。

呋喹替尼用法：5 mg口服，每日1次，第1～21天，每28 d重復。

附錄6化療方案

5-FU/LV

(1)LV 500 mg/m2靜脈滴注2 h，每周1次，共6次；5-FU 500 mg/m2在LV滴注開始1 h后靜脈注射，每周1次，共6次。

(2)5-FU 370～400 mg/m2+LV 400 mg/m2每日1次，共5次，每28天重復。

卡培他濱

1 250 mg/m2每日2次口服，第1～14天，每3周重復。

FOLFOX

mFOLFOX6

奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注2 h，第1天；LV 400 mg/m2靜脈滴注2 h，第1天；5-FU 400 mg/m2靜脈注射，第1天，然后按1 200 mg·m-2·d-1持續滴注2 d(總量 2 400 mg/m2，總時長46～48 h) 。每2周重復。

CapeOX

奧沙利鉑130 mg/m2，第1天；卡培他濱850～1 000 mg/m2，每日2次，持續14 d。每3周重復。

FOLFIRI

(1)伊立替康180 mg/m2靜脈滴注30～120 min，第1天；LV 400 mg/m2與伊立替康同時滴注，持續時間相同，第1天和第2天；5-FU 400 mg/m2靜脈注射，然后按600 mg/m2持續靜脈滴注22 h，第1天和第2天。每2周重復。

(2)伊立替康180 mg/m2靜脈滴注30～120 min，第1天；LV 400 mg/m2與伊立替康同時滴注，持續時間相同，第1天；5-FU 400 mg/m2靜脈注射，第1天，然后1 200 mg·m-2·d-1持續靜脈滴注2 d(總量 2 400 mg/m2，總時長46～48 h)。每2周重復。

mXELIRI

伊立替康200 mg/m2，第1天；卡培他濱800 mg/m2，每日2次，持續14 d。每3周重復

FOLFOXIRI

伊立替康150 mg/m2，奧沙利鉑85 mg/m2，LV 400 mg/m2靜脈滴注，第1天；5-FU 2 400 mg/m2持續滴注48 h，第1天開始。每2周重復。

曲氟尿苷替匹嘧啶(TAS-102)

曲氟尿苷替匹嘧啶(TAS-102) 35 mg/m2(單次不超過80 mg)口服，每日2次，第1～5天和第8～12天，每28 d重復。

曲氟尿苷替匹嘧啶(TAS-102)是一種新型口服核苷類復方制劑。其中，曲氟尿苷能干擾癌細胞DNA合成，抑制細胞增殖；替匹嘧啶能抑制曲氟尿苷的代謝降解，維持有效血藥濃度。國際多中心RECOURSE研究[257]和TERRA研究[257-258]均顯示TAS-102可降低疾病進展風險和死亡風險。該藥常見的不良反應以骨髓抑制為主，而手足綜合征、腹瀉等非血液學不良反應發生率較低。目前TAS-102已獲批用于既往接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療，以及無論既往是否接受過抗VEGF治療或抗EGFR治療(RAS野生型)的轉移性結直腸癌患者。

雷替曲塞

雷替曲塞3 mg/m2靜脈滴注，每3周重復。

雷替曲塞為抗代謝類葉酸類似物，能特異性抑制胸苷酸合成酶，導致DNA斷裂和細胞凋亡。目前已批準，當患者無法接受聯合化療時，將雷替曲塞單藥用于治療不適合5-FU/LV的晚期結直腸癌患者。其主要導致胃腸道、血液系統及肝功能相關不良反應。

附錄7PD-1單抗免疫治療

帕博利珠單抗 2 mg/kg，第1天，每3周重復。

納武單抗 3 mg/kg，第1天，每2周重復。

特瑞普利單抗 3 mg/kg，第1天，每2周重復。

信迪利單抗 200 mg/次，第1天，每3周重復。

卡瑞普利單抗 200 mg/次，第1天，每2周重復。

附錄8直腸癌的聯合放化療

直腸癌放療劑量總量45～54 Gy，采用常規分割劑量(通常為35 d)，同時接受如下化療方案。

(1)不伴肝轉移：卡培他濱850～1 000 mg/m2，每日2次，每周5 d。

(2)伴有肝轉移：①奧沙利鉑每周60 mg/m2，共6周；5-FU 200 mg/m2，第1～40天。②伊立替康50 mg/m2，第1、8、15、22天；5-FU 200 mg/m2，第1～33天。③奧沙利鉑每周第1天 60 mg/m2，卡培他濱650 mg/m2每日2次，第1～5天，共6周。

附錄9肝動脈和結直腸腫瘤區域聯合灌注化療

奧沙利鉑 75 mg/m2，FUDR 650 mg/m2，絲裂霉素 8 mg/m2。

采用股動脈穿刺法(Seldinger法)，經動脈導管超選擇插管至結直腸腫瘤主要的滋養動脈內，注入1/2化療劑量；再超選擇插管至肝固有動脈或肝腫瘤的滋養動脈內，注入1/2劑量。