黛力新聯合烏靈膠囊治療卒中后抑郁的臨床療效研究

田旭升，龔永濤，紀成松，張策

(1.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2.雙鴨山市疾病預防控制中心，黑龍江 雙鴨山 155100)

缺血性腦卒中常常伴有嚴重后遺癥，如卒中致殘、卒中帶來的情緒情感障礙以及認知功能障礙等。卒中后抑郁(PSD)是卒中后伴發癥最常見的一種。研究顯示，國外卒中后抑郁的發病率為30%～70%[1]，國內卒中后抑郁發病率為30%～50%[2]。而黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院神經內科病房卒中后抑郁臨床發病率為20%～40%，低于國內外報道水平。WHO調查顯示，腦卒中后抑郁發病率為22%～60%[3]。卒中后抑郁不僅嚴重影響患者的生活能力及神經功能的康復，還增加腦血管病的病死率[4]。在中國腦血管發病伴有抑郁情緒問題日趨嚴峻的背景下，卒中后抑郁不僅使患者健康受到損害，生活質量下降，而且給家庭，社會造成極大負擔，因此卒中后抑郁已成為一個嚴重的社會和醫療問題。可見，對卒中后抑郁的防治研究迫在眉睫。

黛力新作為治療腦血管病伴有抑郁、焦慮情緒的臨床常見藥物，作用效果迅速，但不良反應較大，停藥后易復發。烏靈膠囊作為補腎健腦、養心安神的中成藥，適用于失眠、健忘、神疲乏力、腰膝酸軟、脈細或沉無力等證候，但烏靈膠囊治療卒中后抑郁起效較慢，患者可能因為用藥時間較長沒有明顯改善而喪失信心。黛力新聯合烏靈膠囊治療卒中后抑郁，可以改善單獨用藥的不足，使卒中后抑郁的癥狀明顯改善，還能顯著改善卒中后抑郁情緒狀況[5]。同時，黛力新聯合烏靈膠囊預防用藥可顯著降低近期PSD的發生率，提高卒中后患者的生存率，改善卒中后抑郁患者的生活質量。現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選擇哈爾濱醫科大學第四附屬醫院神經內科一病房2017年9月—2018年7月收治的400例腦卒中患者，符合納入卒中后抑郁標準的患者94例，脫落4例。90例患者按照隨機數字表隨機分為黛力新組、黛力新聯合烏靈膠囊組和對照組。其中黛力新組31例(男性15例，女性16例),年齡(58.1±3.0)歲,病程1～2年,輕度抑郁患者28例，中度抑郁患者3例;黛力新聯合烏靈膠囊組29例(男性14例，女性15例),年齡(56.3±2.0)歲,病程1～2年,輕度抑郁患者27例，中度抑郁患者2例;對照組30例(男性15例，女性15例),年齡(57.4±2.0)歲,病程1～2年,輕度抑郁患者27例，中度抑郁患者3例。3組患者在性別、年齡、病程、抑郁程度等一般資料比較中無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

參照《中國精神疾病分類方案與診斷標準·第五版》(CCMD-5)和2016版《中國急性缺血性卒中診治指南》確定為卒中患者；參照漢密爾頓抑郁量表(HAMD)(>17分)和神經功能缺損量表(NIHSS)(>5分)確定為卒中后抑郁患者。中醫辨證為心腎不交型：心悸、健忘、心煩、耳鳴、腰膝酸痛，或者伴有潮熱盜汗、性欲減退、目光呆滯、多夢、頸背痛、尿頻尿急、肢體顫動和思維遲緩等。舌象表現為舌紅少津，脈象表現為脈細數。

1.3 納入標準

1)明確診斷為卒中并伴有中樞神經功能損傷;2)腦卒中經顱腦CT或顱腦MRI、DWI檢查證實;3)年齡50～65歲，無精神科病史及家族史;4)篩選出HAMD抑郁量表評分處于17～25分范圍內的輕、中度抑郁患者;5)卒中后體征平穩、意識清楚、溝通交流正常，可以獨立完成HAMD抑郁量表的測評。

1.4 排除標準

1)不符合納入標準;2)存在精神類疾病的既往史及家族史;3)生命體征不穩定，或伴發心、肝、肺、腎等重要器官病情較重者或其他阻礙軀體運動的疾患，有酒精及藥物依賴史,有過自殺自殘行為;4)近期內服用過可能對本研究結果產生干擾的藥物者;5)既往明確診斷有下丘腦-垂體功能紊亂、垂體腺瘤、腎上腺腫瘤等疾病引起的內分泌紊亂。

1.5 脫落標準

1)依從性差：患者沒有遵照醫囑，定時定量服藥;2)患者用藥過程中，癥狀沒有變化，甚至產生不良效果;3)觀察中自然脫落、失訪。

2 方法

2.1 治療方法

對照組：患者均予抗凝、溶栓、調脂等基礎治療，采用依達拉奉注射液(昆明制藥股份有限公司，國藥準字 H20080495，規格為每瓶 20 mL:30 mg)20 mL，加入250 mL 0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注，30 min內滴完，每日1次。燈盞花素注射液(神威藥業集團有限公司，國藥準字 Z13020778，規格為每瓶5 mL:20 mg)10 mL，加入500 mL 10%葡萄糖注射液靜脈滴注，每日1次。2周為1個療程。

黛力新組：在對照組基礎上口服黛力新(丹麥靈北制藥公司；國藥準字：H20130126；規格：0.5 mg氟哌噻噸和10 mg美利曲辛)治療，早、中午各1次，每次1片。餐后30 min服藥，2周為1個療程。

黛力新聯合烏靈膠囊組：在對照組基礎上早服黛力新1片，晚服烏靈膠囊3片(浙江佐力藥業有限公司；國藥準字：219990048；規格：0.33 g/粒)治療。2周為1個療程。

2.2 觀察指標

用問卷調查的方式，記錄HAMD抑郁量表評分變化情況，采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD-24)評價抑郁程度,采用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評價神經功能，評價治療前后兩組神經功能缺損量表(NIHSS)評分變化情況。

2.3 統計學處理

3 結果

3.1 治療前后3組患者NIHSS評分變化情況

治療前3組患者NIHSS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療2周后，3組NIHSS評分均下降，但差異不明顯，無統計學意義(P>0.05)。 結果見表1。

表1 治療前后3組患者NIHSS評分變化情況的比較分)

3.2 治療前后3組患者HAMD評分變化情況

治療前3組患者HAMD評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療2周后，黛力新組和黛力新聯合烏靈膠囊組評分均下降(P<0.05)，但黛力新組和黛力新聯合烏靈膠囊組之間比較，沒有統計學意義(P>0.05)。 結果見表2。

表2 3組治療前后HAMD評分比較分)

3.3 治療HAMD評分變化幅度比較

治療2周后3組HAMD評分變化幅度的比較，黛力新組HAMD評分降幅程度顯著低于對照組(P<0.05)，黛力新聯合烏靈膠囊組HAMD評分降幅程度顯著低于對照組(P<0.01)；且黛力新聯合烏靈膠囊組HAMD評分降幅優于黛力新組(P<0.01)。結果見表3。

表3 3組治療HAMD評分變化幅度比較分)

4 討論

近年來有關治療卒中后抑郁的臨床研究較多，提出了較為完善的綜合方法與治療手段，但也發現了許多問題。現代醫學關于卒中后抑郁的診斷標準沒有統一與明確；關于卒中后抑郁的發病率的樣本統計量范圍較少、樣本統計過程缺乏客觀性。中醫關于治療卒中后抑郁療效評判標準沒有統一與明確；西藥在治療卒中后抑郁方面存在不良反應、價格偏高以及短期治療有效后易復發；中藥治療不良反應相對較小、治療較緩和、治療持續時間長等特點與西藥形成協同互補，對于卒中后抑郁有積極意義，值得臨床推廣與應用。

卒中后抑郁屬 “中風”“郁證”范疇。有研究者認為本病屬“中風”之變證，是繼發于中風病之后的“郁證”[6]。《丹溪心法·六郁》中記載“氣血沖和，萬病不生，一有怫郁，諸病生焉，故人身諸病，多生于郁”，認為卒中后抑郁的病機是肝氣郁結，加之脈絡阻滯，兩者互相影響，化火生痰，使心神失養，進而情緒低落，形成抑郁、焦慮[7]。黛力新是治療卒中后抑郁的新型藥物，由氟哌噻噸和美利曲辛兩種成分組成。氟哌噻噸作用靶點是神經胞體突觸前膜的多巴胺受體，調節多巴胺神經遞質的合成與釋放，協調肢體運動能力。美利曲辛抑制神經胞體突觸前膜對去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取，增加突觸間隙神經遞質含量維持神經傳導通路穩定。氟哌噻噸與美利曲辛在治療卒中后抑郁具有協同作用，在不良反應方面具有拮抗作用，氟哌噻噸單獨使用產生錐體外系癥狀，而美利曲辛片可以對抗這種作用。鄭永麗等[8]采用黛力新治療缺血性腦卒中大鼠的研究發現，黛力新可增加卒中后抑郁大鼠的TrkB與CREB表達，增強BDNF轉錄，從而有效預防卒中后抑郁的發生。烏靈膠囊治療卒中后抑郁的主要成分為烏靈參，是寄生在白蟻穴中的真菌菌核。通過現代制藥工程技術，將烏靈參中腺苷、多糖、氨基酸及甾醇類成分提純加工，輔以維生素與微量元素，制成中成藥烏靈膠囊。臨床實驗證明,烏靈膠囊可以調節中樞神經系統功能、改善卒中造成記憶障礙，具有緩解焦慮、改善抑郁、健腦益智的功效[9]。烏靈膠囊對血腦屏障有一定調節作用，加快谷氨酸和γ-氨基丁酸通過血腦屏障的速率，同時提高谷氨酸脫羧酶活性，催化谷氨酸脫羧生成γ-GABA。γ-GABA是一種腦保護劑，在神經系統的發育過程中，發揮營養中樞神經細胞的功能，提高神經元遷移速率、增殖水平、分化程度，加速中樞神經纖維蛋白質合成等。γ-GABA還可以增強大腦儲備能力，減少大腦能量消耗，促進卒中患者中樞神經功能恢復。因此烏靈膠囊治療卒中的同時兼具抗抑郁作用，特別是對卒中后抑郁可能有獨特療效，值得進一步研究。聯合用藥提高治療卒中后抑郁的療效可能和如下因素有關：一方面烏靈膠囊在改善患者中樞神經系統損傷方面更有優勢，是維護大腦基本結構，發揮基本功能的保障；烏靈膠囊參與下丘腦-垂體-腎上腺軸調節內分泌功能的多個環節，提高機體神經免疫功能。另一方面黛力新在調節中樞神經遞質方面更有優勢，維持神經傳導通路中神經遞質的動態平衡，保障了中樞神經系統傳導功能。由此可見，黛力新聯合烏靈膠囊治療卒中后抑郁優勢明顯。

綜上所述，使用黛力新聯合烏靈膠囊治療卒中后抑郁，療效確切，不良反應少，能夠顯著改善患者抑郁癥狀，提高生活質量，可以顯著降低HAMD評分。聯合用藥治療卒中后抑郁優勢更加明顯，黛力新聯合烏靈膠囊組的HAMD評分降幅優于黛力新組。