小劑量90 鍶貼敷聯(lián)合復(fù)方肝素鈉尿囊素凝膠在耳廓瘢痕疙瘩輔助治療中的應(yīng)用及隨訪研究

胡江偉，張巍巍，段宏杰

(許昌市中心醫(yī)院整形美容科，河南 許昌，461500)

耳廓瘢痕疙瘩屬良性病變，但其可影響患者美觀度，甚至?xí)绊懫湫睦斫】担瑸榕R床醫(yī)師關(guān)注的重點[1]。目前，臨床治療耳廓瘢痕疙瘩的方法較多，如藥物、手術(shù)切除、手術(shù)切除輔助藥物注射、放療聯(lián)合手術(shù)等，且選擇不同，效果不一[2-3]。復(fù)方肝素鈉尿囊素凝膠為手術(shù)、截肢、痤瘡、燒傷等意外后出現(xiàn)肥厚性瘢痕、瘢痕疙瘩的常用治療藥物，能有效軟化瘢痕組織、抗纖維母細(xì)胞增生、抗炎癥，效果確切。90鍶貼敷是現(xiàn)階段臨床輔助治療的常用方式，臨床應(yīng)用廣泛。基于此，本研究選取我院87例耳廓瘢痕疙瘩患者，以探討小劑量90鍶貼敷聯(lián)合復(fù)方肝素鈉尿囊素凝膠輔助治療的效果，現(xiàn)分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院87例耳廓瘢痕疙瘩患者（2017年10月～2019年8月），依照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組。對照組（43例）女38例，男5例，年齡19～56歲，平均（37.61±8.80）歲，病程6個月～10年，平均（5.11±2.04）年，瘢痕疙瘩形態(tài)：10例帶蒂型、26例廣基型、5例包埋型、2例混合型；瘢痕疙瘩位置：27例耳垂、16例耳輪；觀察組（44例）女35例，男9例，年齡19～56歲，平均（39.02±8.15）歲，病程6個月～10年，平均（5.67±1.94）年，瘢痕疙瘩形態(tài)：8例帶蒂型、25例廣基型、7例包埋型、4例混合型；瘢痕疙瘩位置：25例耳垂、19例耳輪。兩組一般資料均衡可比（P＞0.05）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)臨床診斷為瘢痕疙瘩，均處于耳廓處；知情本研究并簽署同意書；均為初次接受治療；均為單側(cè)患病；無血液系統(tǒng)疾病；無胃潰瘍。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并高血壓、糖尿病；內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病；不能配合研究；妊娠、哺乳期女性；肝腎等重要臟器功能損傷；感染合并皮損。

1.3 方 法

兩組均接受CO2激光治療，平臥位，患耳朝上，消毒，使用2%利多卡因+1‰腎上腺素，多部位局部浸潤麻醉瘢痕基底部、瘢痕疙瘩周圍組織；使用直流激勵CO2激光器（封離式），調(diào)整參數(shù)：最小光斑0.1mm，輸出功率1～30W，波長10.6μm，焦距20～40cm；根據(jù)患者瘢痕疙瘩具體大小，確定燒灼方法，若患者瘢痕疙瘩＜0.5cm×0.5cm×0.5cm，調(diào)整適當(dāng)功率，在有效保護(hù)瘢痕疙瘩周圍正常組織基礎(chǔ)上，燒灼氣化瘢痕疙瘩，至與周圍正常組織齊平（或稍微凹陷），凝固止血；若患者瘢痕疙瘩≥0.5cm×0.5cm×0.5cm，調(diào)整輸出功率，在距瘢痕疙瘩基底部處，約2mm，環(huán)繞瘢痕挖瘩，切割氣化，對于殘余組織，再次逐層切割氣化，至與周圍正常組織齊平（或稍微凹陷），激光凝固止血，術(shù)畢，涂抹紅霉素軟膏，3次/d，至術(shù)區(qū)愈合。

對照組接受復(fù)方肝素鈉尿囊素凝膠（Merz Pharmaceuticals GmbH，批準(zhǔn)文號H20150555）輔助治療。術(shù)區(qū)愈合后，取適量復(fù)方肝素鈉尿囊素凝膠涂抹患區(qū)，按摩至吸收，3次/d，持續(xù)規(guī)律用藥3個月。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上接受小劑量90鍶貼敷輔助治療。術(shù)區(qū)愈合后，行小劑量90鍶貼敷輔助治療，貼敷部位為瘢痕疙瘩創(chuàng)面，3Gy/次，1次/d，3d為一個療程，治療3個療程。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）療效。評估標(biāo)準(zhǔn)：①治愈：臨床癥狀消失，瘢痕疙瘩扁平、質(zhì)軟，耳廓外觀滿意，皮膚顏色恢復(fù)正常或變淡，1年內(nèi)未復(fù)發(fā)；②顯效：瘢痕疙瘩部分軟化，皮膚顏色接近正常或變淡，存在輕度疼痛、瘙癢等臨床癥狀，耳廓外觀基本滿意，1年內(nèi)未復(fù)發(fā)；③無效：未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)。治愈、顯效計入總有效。

（2）治療前后瘢痕疙瘩變化情況，包括長度、寬度、厚度。

（3）溫哥華瘢痕量表（VSS）評分[4]。該量表總分0～15分，瘢痕越嚴(yán)重者分值越高。

（4）相關(guān)因子水平，包括成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）。取瘢痕疙瘩局部組織進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)，使用化學(xué)發(fā)光法測定TGF-β1，采用免疫組化染色法測定VEGF，使用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗測定bFGF。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)分析采用SPSS22.0進(jìn)行，計數(shù)資料n（%）表示，χ2檢驗，計量資料()表示，t檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

兩組治療總有效率對比，觀察組較對照組高（P＜0.05）；治療后，兩組瘢痕疙瘩均有所縮小，且觀察組長度、寬度、厚度均低于對照組（P＜0.05）；治療后，兩組VSS評分均有所降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）；治療后，觀察組TGF-β1、VEGF較對照組低，bFGF較對照組高（P＜0.05）。見表1-4

表1 兩組療效對比n（%）

3 討論

耳部瘢痕疙瘩多由穿耳洞、局部外傷等引發(fā)，是皮損愈合后，耳廓部結(jié)節(jié)狀瘢痕組織增生的主要表現(xiàn)，可引起局部硬結(jié)、瘙癢等癥狀，同時可對患者耳部美觀及局部功能造成一定影響。相關(guān)研究指出，單一一種治療方式難以取得良好治療效果，且復(fù)發(fā)率較高，因此多建議以聯(lián)合方案治療[5-6]。

CO2點陣激光通過光熱效應(yīng)，穿透深度較深，可有效破壞排列紊亂的膠原組織、血管，重建、修復(fù)皮膚表皮，促進(jìn)膠原結(jié)構(gòu)重塑、定型，從而能促進(jìn)患者臨床癥狀恢復(fù)[7]。復(fù)方肝素鈉尿囊素凝膠為治療耳部瘢痕疙瘩的常用藥物，主要成分包括肝素鈉、尿囊素、洋蔥提取液，其中，通過促使瘢痕疙瘩肝素化，肝素鈉可抑制組織水合性，預(yù)防組織硬化；還具有抗炎效果，其通過預(yù)防炎癥反應(yīng)，能減輕患者臨床癥狀；而尿囊素為動植物組織嘌呤代謝的終末產(chǎn)物，在瘢痕愈合過程中，其能促進(jìn)細(xì)胞上皮化、再生，促使瘢痕表面彈性恢復(fù)；通過有效抑制成纖維細(xì)胞增殖，洋蔥提取液可有效防止瘢痕組織過度纖維化，臨床治療效果確切，但有研究指出部分患者治療效果不理想[8-11]。

表2 兩組瘢痕疙瘩變化情況對比(，cm)

表2 兩組瘢痕疙瘩變化情況對比(，cm)

表3 兩組VSS評分對比(，分)

表3 兩組VSS評分對比(，分)

90鍶貼敷是臨床抑制瘢痕增生的新型放射治療手段，具有無痛、安全、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)勢，其釋放的β射線可破壞皮損處細(xì)胞結(jié)構(gòu)。臨床90鍶貼敷治療劑量范圍較廣，總劑量為6～80Gy時，均可達(dá)到良好的治療效果，而劑量分割方法多樣，如一次性大劑量法或小劑量多次法。近年有Meta分析指出，大分割劑量治療瘢痕疙瘩的治療效果較好，且有利于降低復(fù)發(fā)率，但其并發(fā)癥高于小分割劑量[12]。此外，本研究認(rèn)為放療存在潛在的致癌作用，在臨床放射治療過程中應(yīng)慎重選擇劑量，因此采用小劑量進(jìn)行治療。為明確90鍶貼敷聯(lián)合復(fù)方肝素鈉尿囊素凝膠輔助其治療耳廓瘢痕疙瘩的效果，本研究對我院87例患者進(jìn)行隨機(jī)對照分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組治療總有效率較對照組高，治療后，觀察組長度、寬度、厚度、VSS評分均低于對照組（P＜0.05），提示，小劑量90鍶貼敷聯(lián)合復(fù)方肝素鈉尿囊素凝膠輔助治療耳廓瘢痕疙瘩的臨床效果顯著，能有效促進(jìn)瘢痕疙瘩消失、改善臨床癥狀。90鍶衰變過程中可釋放β射線，其為高速運行電子流，攜帶負(fù)電荷，具有穿透力弱、電離能力強(qiáng)、組織內(nèi)射程短（11mm，其在3mm組織內(nèi)大部分射線可被吸收）等優(yōu)勢，因此不會對深部組織、臨近器官造成損傷，適用于體表的直接照射治療。治療過程中，臨床將發(fā)射β射線的放射性核素制成封閉的敷貼器，之后用其對體表瘢痕部位的瘢痕疙瘩進(jìn)行照射治療，治療過程中釋放的β射線可促進(jìn)患者瘢痕疙瘩細(xì)胞凋亡，并抑制其增殖、分化，進(jìn)而可使瘢痕疙瘩細(xì)胞功能受損，加快瘢痕疙瘩內(nèi)微小血管損傷，進(jìn)而抑制瘢痕疙瘩生長[13-15]。且小劑量90鍶貼敷聯(lián)合復(fù)方肝素鈉尿囊素凝膠進(jìn)行輔助治療，能協(xié)同增效，不僅能抑制膠原纖維合成及沉積、炎性反應(yīng)，還能抑制瘢痕疙瘩增生，從而提高治療效果，促進(jìn)患者臨床癥狀改善。

表4 兩組相關(guān)因子水平對比()

表4 兩組相關(guān)因子水平對比()

瘢痕疙瘩的產(chǎn)生、發(fā)展與血管形成因子密切相關(guān)。本研究對其進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，治療后，觀察組TGF-β1、VEGF較對照組低，bFGF較對照組高（P＜0.05）。其中，TGF-β1為分泌型活性肽，在瘢痕疙瘩發(fā)病過程中具有促進(jìn)作用，其可促進(jìn)成纖維細(xì)胞增生，引起細(xì)胞外基質(zhì)中蛋白多糖、膠原、糖蛋白等大量沉積，還可導(dǎo)致膠原纖維排列紊亂。此外，其呈高表達(dá)水平時，還能引起金屬基質(zhì)蛋白酶-9（MMP-9）表達(dá)減少，降低基質(zhì)降解作用，引起細(xì)胞外基質(zhì)、Ⅳ型膠原合成增加。VEGF為人體唯一的、可對血管形成具有高度特異性的生長因子，作為血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性有絲分裂原，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖，加快基膜形成，從而促進(jìn)瘢痕疙瘩血管形成，其還能促進(jìn)炎性細(xì)胞聚集，刺激炎性介質(zhì)釋放，增加血管通透性，加重炎性反應(yīng)，從而引起成纖維細(xì)胞過度增殖、分泌膠原，促進(jìn)病理性瘢痕形成，且成纖維細(xì)胞增殖、分泌膠原需消耗大量氧氣、營養(yǎng)，而新生血管可為其運輸氧氣、營養(yǎng)物質(zhì)。bFGF為單鏈多肽，由146個氨基酸組成，能促進(jìn)傷口愈合，促使成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞分裂、趨化。其通過刺激膠原酶產(chǎn)生、抑制羥脯氨酸合成，可促進(jìn)膠原降解，具有抑制瘢痕增生的綜合效應(yīng)。可見，小劑量90鍶貼敷聯(lián)合復(fù)方肝素鈉尿囊素凝膠輔助治療耳廓瘢痕疙瘩，能有效調(diào)節(jié)相關(guān)因子水平。此外，本研究也存在一定不足之處，如未能對小劑量90鍶貼敷治療的時機(jī)進(jìn)行分析，今后仍需根據(jù)術(shù)后傷口愈合機(jī)制，對治療時機(jī)進(jìn)行大樣本量的隨機(jī)對照研究。

綜上，小劑量90鍶貼敷具有經(jīng)濟(jì)、安全，無痛等優(yōu)勢，能有效抑制瘢痕疙瘩組織增生，將其與復(fù)方肝素鈉尿囊素凝膠聯(lián)合用于輔助治療耳廓瘢痕疙瘩，可取得顯著的臨床效果，并能有效促進(jìn)患者瘢痕疙瘩消失、改善臨床癥狀，且能調(diào)節(jié)相關(guān)因子表達(dá)，可為臨床治療耳廓瘢痕疙瘩的推薦治療手段。此外，為保證治療安全性、有效性，臨床還需嚴(yán)格控制照射劑量、時機(jī)，并注意保護(hù)患者局部正常皮膚。